加巴噴丁治療奧氮平致不寧腿綜合征1例

顧夢閱 ，狄東川 ，邱 俊 ，翟金國 ，*

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000*通信作者：翟金國，E-mail：zhaijinguo@163.com）

不寧腿綜合征（restless leg syndrome，RLS）是一種感覺運(yùn)動障礙，主要表現(xiàn)為患者在休息或不活動時(shí)雙下肢不適感及強(qiáng)烈的運(yùn)動欲［1］。既往研究表明，抗精神病藥物會導(dǎo)致或加重RLS［2］。加巴噴丁是一種α2δ鈣通道配體，可改善RLS，但目前機(jī)制不明［3］。本文就加巴噴丁成功治療1例精神分裂癥患者服用奧氮平過程中出現(xiàn)的RLS進(jìn)行報(bào)道。

1 病 例

患者女性，38歲，農(nóng)民，離婚，因“敏感、多疑、憑空聞聲11年，加重1個(gè)月”于2020年9月入院。11年前患者無明顯誘因出現(xiàn)敏感多疑，懷疑別人議論自己，有人要害自己，聽到有人罵自己，無故發(fā)脾氣、罵人等。于2012年4月、2020年1月兩次在我院住院治療，均診斷為“偏執(zhí)型精神分裂癥”，予利培酮（齊魯制藥有限公司）、氯氮平（仁和堂藥業(yè)有限公司）等藥物治療，療效不顯著，出院后未堅(jiān)持服藥，病情時(shí)輕時(shí)重。1個(gè)月前，患者病情加重，再次來院。體格檢查未見異常。既往白細(xì)胞減少病史，貧血病史，個(gè)人史無特殊，無家族性RLS遺傳史，輔助檢查：血常規(guī)示Hb 90 g/L，生化、電解質(zhì)、甲功、心電圖、顱腦CT未見異常，陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）陽性癥狀分量表評分26分，陰性癥狀分量表評分22分，一般精神病理分量表評分38分，總評分86分。精神檢查：言語性幻聽，思維松散，存在關(guān)系妄想、被害妄想及非血統(tǒng)妄想，情緒不穩(wěn)定，情感反應(yīng)欠協(xié)調(diào)，意志活動病理性增強(qiáng)，自知力不存在。入院診斷：①偏執(zhí)型精神分裂癥；②輕度貧血。診療經(jīng)過：入院當(dāng)日予以奧氮平5 mg bid（齊魯制藥有限公司）和右旋糖酐鐵片50 mg tid（天津懷仁制藥有限公司）治療，10日后，奧氮平逐漸加量至10 mg bid，患者精神癥狀改善，PANSS陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理分量表評分分別為12分、14分、16分，總評分42分，PANSS評分減分率＞50%，但在兩三天后，患者訴夜間睡眠差，雙腿出現(xiàn)麻木、針刺等不適感，控制不住地想要活動雙腿，并起來走動，否則渾身不舒服、難以入睡。根據(jù)國際不寧腿綜合征研究組（IRLSSG）對RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］及國際不寧腿綜合征量表（International Restless Legs Syndrome Rating Scale，IRLS）患者評分為34分，診斷為特發(fā)性RLS，已經(jīng)達(dá)到非常嚴(yán)重的程度，同時(shí)副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評分為15分，在告知患者及家屬疾病特點(diǎn)及RLS的診斷后，考慮到病情加重的可能，未減少奧氮平劑量，予以加巴噴丁300 mg（海南賽立克藥業(yè)有限公司）每晚口服，并監(jiān)測可能的副作用。該患者RLS癥狀在服用加巴噴丁后2～3天內(nèi)改善。一周后，IRLS評分降至5分，在隨后的住院期間，患者維持加巴噴丁聯(lián)合奧氮平系統(tǒng)治療，精神癥狀明顯改善，未再出現(xiàn)上述不適，一月后重新評定TESS評分為0，IRLS評分為0，PANSS陽性癥狀和陰性癥狀分量表評分分別為7分和4分，判定療效顯著進(jìn)步。

2 討 論

RLS是一種神經(jīng)性感覺障礙，以腿部不適并產(chǎn)生無法抗拒的移動雙腿的沖動為特征［4］。癥狀一般在午后或傍晚出現(xiàn)，通常在晚上一個(gè)人休息時(shí)最嚴(yán)重。據(jù)估計(jì)，美國多達(dá)7%～10%的人可能患有RLS，且女性多于男性。RLS的病因尚未明確，由于多巴胺受體激動劑可治療RLS，普遍認(rèn)為是由多巴胺阻滯所引起，但據(jù)最新研究報(bào)道［5］，腦鐵質(zhì)缺乏和遺傳易感性引起的高多巴胺能狀態(tài)是導(dǎo)致RLS的重要原因，紋狀體多巴胺受體的下調(diào)繼發(fā)于高多巴胺能狀態(tài)和多巴胺能神經(jīng)元的晝夜活動模式，導(dǎo)致大腦在夜間處于低多巴胺能狀態(tài)，從而引起RLS癥狀。

有研究顯示，抗精神病藥物多巴胺受體阻滯劑會導(dǎo)致或加重RLS［2，6］。本例患者服用奧氮平期間出現(xiàn)RLS癥狀，在排除家族遺傳及抗精神病藥物引起的靜坐不能后，符合RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)。但與第一代抗精神病藥物相比，在第二代抗精神病藥物中，多巴胺受體占用率低的氯氮平、喹硫平和奧氮平等常被報(bào)道與RLS的發(fā)生有關(guān)［6-7］，另有兩例病例報(bào)道奧氮平誘導(dǎo)的RLS分別被氨磺必利聯(lián)合氟哌啶醇和利培酮等具有更多多巴胺拮抗劑活性的抗精神病藥物緩解［8］。因此，抗精神病藥物對多巴胺受體的阻斷程度可能與RLS的誘導(dǎo)或惡化不呈正相關(guān)，需對多巴胺功能障礙以外的潛在機(jī)制進(jìn)行深入研究。

既往多巴胺受體激動劑被廣泛應(yīng)用于RLS的治療，但長期應(yīng)用可能會導(dǎo)致RLS癥狀惡化［9］，且存在加重精神癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。加巴噴丁是一種α2δ鈣通道配體，已被證明可以改善RLS［10］，這類藥物選擇性、高親和力地結(jié)合鈣通道的α2δ亞型1蛋白，調(diào)節(jié)神經(jīng)末梢的鈣離子內(nèi)流，從而導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（主要是谷氨酸）減少［11］。因此，加巴噴丁可能是治療抗精神病藥物引起的RLS更安全的選擇［3，12］。此外，國外已有報(bào)道，加巴噴丁成功治療了氯氮平等抗精神病藥物誘導(dǎo)的RLS［6］。本案例中，患者先后三次在我院住院治療，首次予以利培酮治療，效果欠佳；后調(diào)整為氯氮平繼續(xù)治療，精神癥狀有所改善，但治療過程中患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少的情況；本次治療在奧氮平達(dá)到治療劑量的過程中，患者精神癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，PANSS評分減分率＞50%，考慮目前用其他抗精神病藥物替代奧氮平有加劇精神癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，在與患者家屬討論后，開始給患者服用加巴噴丁，效果較好。

本案例提示，在臨床使用奧氮平過程中出現(xiàn)此類情況需要考慮到RLS發(fā)生的可能，在沒有其他替代方案時(shí)，可考慮使用加巴噴丁對癥治療及處理。