艾曲泊帕治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床分析

張麗娜，馬蘭，魏學(xué)禮

（江蘇省無錫市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 無錫 214071）

0 引言

成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）在以往臨床中，主要指特發(fā)性血小板減少性紫癜，但是在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)，其病因不明，因此又被更名為ITP。這一疾病作為獲得性自身免疫性出血性疾病，通常在成年人中發(fā)病率較高，尤其在老年人群眾發(fā)病率最高，且育齡期女性相較于同期男性而言，更容易患有此病。尤其隨著近年來我國老齡化進(jìn)程加劇，此病在我國也在逐年攀升，在在發(fā)病時(shí)，癥狀表現(xiàn)多為皮膚和黏膜性出血，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)顱內(nèi)出血以及致命性的內(nèi)臟出血。一般情況下，此類患者的血小板越少，出血量越嚴(yán)重；不過有較少患者可能存在血小板極少的現(xiàn)象，仍然無出血現(xiàn)象，或者出血僅為輕度；當(dāng)然除了以上較為明顯的出血癥狀，可以作為評判ITP的條件外，還可以對血栓形成傾向進(jìn)行評估，或觀察患者是否合并乏力等癥狀，這兩大特征也是ITP患者較為常見的臨床表現(xiàn)。艾曲泊帕屬于一種促血小板生成劑，自2008年批準(zhǔn)上市以來，在慢性ITP患者中應(yīng)用效果良好。艾曲泊帕作為一種促血小板生成素受體激動劑，可以通過激活JAK2/STAT-3，-5信號傳導(dǎo)通路，促使人體內(nèi)的血小板形成，且不會造成血小板功能受損。在國內(nèi)外大量的研究中也明確指出，艾曲泊帕用于ITP治療時(shí)，具有極佳效果，主要用于靜脈輸入、免疫球蛋白、脾切除等治療無效者。本文為了進(jìn)一步探索艾曲泊帕在ITP患者中的治療價(jià)值，對此藥的療效展開進(jìn)一步分析，以下為結(jié)果報(bào)告。

1 資料與方法

1.1 一般資料。2018年1月至2021年8月，回顧性分析江蘇省無錫市中醫(yī)醫(yī)院30例ITP患者，其中男14例，女16例，年齡25～89歲，平均（51.54±2.68）歲。

1.2 方法?；颊呷虢M后選擇艾曲泊帕治療，藥物由某某公司提供，國藥準(zhǔn)字號為，在初始用藥時(shí)，劑量調(diào)整為25 mg/d，口服給藥，在服用期間定期檢查患者CBC，據(jù)此來對患者藥物使用的劑量加以調(diào)整，同時(shí)也需要結(jié)合患者癥狀變化來調(diào)整給藥的頻率。

2 結(jié)果

經(jīng)過為期6周的治療，外周血小板計(jì)數(shù)平均值顯著上升，為73.3（11～369）×109/L；中位血小板計(jì)數(shù)48×109/L。在治療期間，至少一次血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L，第一次血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L中位數(shù)的時(shí)間為第三周，中位數(shù)持續(xù)時(shí)間35周，且患者的性別、年齡、外周血小板計(jì)數(shù)對有效率無明顯影響。另外，受試者治療前后脈搏、呼吸、血壓均無明顯變化，治療期間未出現(xiàn)異常反應(yīng)，用藥安全性良好。

3 討論

目前艾曲泊帕作為ITP治療中的二線用藥，而且在大量的臨床試驗(yàn)和藥動力學(xué)研究中也進(jìn)一步證明了此藥物的安全性和有效性。在《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2016年版）》中指出，針對成人ITP患者，每日給予的劑量為25 mg/d，最大劑量為75 mg/d，其藥物的暴露量呈劑量依賴性增加[1]。就當(dāng)前我國來看，尚未批準(zhǔn)此藥物在12歲以下的兒童中使用，部分肝腎功能不全者，由于其藥物轉(zhuǎn)化過程相對較慢，容易使血藥濃度過高，也表現(xiàn)出較大的藥動力學(xué)差異，很多患者在用藥后，容易出現(xiàn)出血等并發(fā)癥；另外也有學(xué)者在種族差異研究中指出，亞裔患者由于上述代謝酶存在差異，影響藥動學(xué)過程，在使用時(shí)可以適當(dāng)?shù)膶┝坑枰韵鳒p[2]。不過如何根據(jù)不同患者藥動學(xué)參數(shù)在劑量范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)整，以發(fā)揮最佳療效，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生，在后續(xù)仍然需要進(jìn)一步深入研究。在本文討論中，主要針對艾曲泊帕在成人ITP患者中的治療效果進(jìn)行研究分析，以期優(yōu)化臨床藥物治療方案，為后續(xù)臨床中能夠精準(zhǔn)用藥提供參考和建議。除此之外，艾曲泊帕的研究還在不斷深入，例如近年來此藥物也被應(yīng)用于非小細(xì)胞癌、干細(xì)胞移植等領(lǐng)域的治療，所以整體來看，艾曲泊帕的應(yīng)用面積日益廣泛，所以便更需要對此藥物加強(qiáng)深入研究，為患者合理使用艾曲泊帕提供有效建議和參考。

另外，也有學(xué)者研究艾曲泊帕在特殊人群中的臨床藥理學(xué)效果，與其他人群相比，亞裔人群在使用艾曲泊帕后藥物暴露量明顯更高。閆朝奇等[3]針對患者應(yīng)用艾曲泊帕的研究中指出，東亞受試者的CL/F相較于白人受試者大約低于52%。另外也有一項(xiàng)研究指出，基于上述藥動學(xué)特點(diǎn)，在日本患者應(yīng)用艾曲波帕?xí)r，初始給藥劑量應(yīng)當(dāng)減半。楊潔等[4]對中國ITP患者在選擇艾曲泊帕藥動學(xué)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用50 mg艾曲泊帕，AUC0-T相較于非亞裔患者大約高25%。劉莉等[5]對給藥劑量25 mg的中國ITP患者進(jìn)行安全評價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的出血發(fā)生率遠(yuǎn)低于對照組，所以在中國患有ITP患者，每天應(yīng)服用的艾曲泊帕劑量應(yīng)當(dāng)控制在25 mg，這樣便能有效降低血小板計(jì)數(shù)升高，同時(shí)也能降低出血發(fā)生率。考慮到艾曲泊帕的藥動學(xué)特點(diǎn)與種族差異存在一定聯(lián)系，具體原因可能是由于不同人群中的藥物代謝性差異，也可能與不同群體間基因的多態(tài)性和等位因素頻率差異有關(guān)。尤其在亞裔人群中，酶活性更低。所以對于不同患者，尤其在亞裔患者的治療中，是否需要進(jìn)行基因檢測的輔助手段來確定給藥劑量，這在后續(xù)臨床中仍然需要進(jìn)行深入研究，也是后續(xù)臨床實(shí)踐中不得不深入考慮的問題。除了種族差異外，當(dāng)然也和飲食習(xí)慣有關(guān)，例如在空腹服用艾曲帕泊，相較于飲食高脂、高鈣食物后服藥的患者，其暴露量大約降低了59%。

ITP作為一種由血小板減少引起的疾病，出血是此病常見特征，而且患者通常因?yàn)橥庵苎迕黠@下降，所以骨髓內(nèi)的巨核細(xì)胞明顯上升，脾臟未出現(xiàn)顯著的增大，也無明確的致病因素，包括外源性及激發(fā)性為特征的免疫性疾病[6]。由于當(dāng)前在臨床中對于該病的發(fā)病機(jī)制研究尚不明確，在大量學(xué)者的研究中普遍認(rèn)為，誘發(fā)該病的因素有兩大類：首先是由于患者體液和部分血小板被破壞。在研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，有很大一部分ITP患者在檢測時(shí)，明確發(fā)現(xiàn)其血小板被IgG型自身抗體，識別靶點(diǎn)為血小板表面糖蛋白，主要以GPIIb/IIIa和/或GPIb/X為主[7]。不妨礙ITP患者在患病期間所表現(xiàn)出的臨床癥狀。較為輕微。甚至還有部分患者在患病期間未出現(xiàn)任何疾病體征。但是血小板技術(shù)卻在顯著下降。當(dāng)下降至一定水平后，便會增加大出血的可能性。由此可見。針對ITP患者在首次治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)選擇何種治療方式便顯得極其重要；甚至有部分學(xué)者提出疑問。針對ITP患者在初次治療時(shí)，是否需要治療也應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步展開深入討論。一般在治療方案的選擇上，制定方案需要結(jié)合多種因素，因?yàn)橹委煹哪康膽?yīng)當(dāng)立足于防止嚴(yán)重出血發(fā)生，但是對于ITP患者而言，不同患者的個(gè)體差異明顯，所以出血時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)很難評估。且在長期治療過程中，由于大量使用藥物，相較于ITP所誘發(fā)的嚴(yán)重出血，長期用藥可能引起的諸多并發(fā)癥和不良反應(yīng)，也是需要重視的一項(xiàng)研究課題。近年來，在廣大學(xué)者中也得到一致認(rèn)可。一般而言，在臨床中得出患者的ITP ＜30×109時(shí)，那么可以推測他們出現(xiàn)出血而致使死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，所以將這一數(shù)值為區(qū)間閾值來劃分患者是否需要接受血小板治療的必要性，而這一劃分也具有較高的科學(xué)性。

就當(dāng)前來看，由于這個(gè)方法難以對ITP的自然病程治療期間容易出現(xiàn)諸多致死性并發(fā)癥，這與出血誘發(fā)的致死率基本相當(dāng)，所以針對ITP患者在治療時(shí)，對于方案的選擇應(yīng)當(dāng)避免過度治療，同時(shí)治療結(jié)局應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)對患者生活質(zhì)量的提升。在當(dāng)前最新的國內(nèi)學(xué)者研究中普遍發(fā)現(xiàn)，存在出血癥狀的ITP患者無論血小板計(jì)數(shù)高低均，應(yīng)該選擇積極的治療方式，例如對于血小板計(jì)數(shù)大于30×109/L且無出血癥狀者，由于發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)性較小，為了避免過度治療，為患者帶來嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)碾S訪和觀察再來選擇如何選擇治療方式。腎上腺糖、皮質(zhì)激素仍然是目前ITP患者的最重要治療藥物，例如潑尼松在ITP治療中效果顯著，其總有效率大約在70%～80%，當(dāng)然部分患者在選擇潑尼松治療時(shí)無明顯效果；往往在持續(xù)治療4周后，如果患者的血小板計(jì)數(shù)仍然無明顯變化，則說明潑尼松治療無效，此時(shí)醫(yī)師應(yīng)當(dāng)立即停止給藥。甲潑尼龍總有效率大約在85%～89%，然而具體的研究結(jié)果仍然需要后續(xù)大量研究證實(shí)[8]。近年來也有學(xué)者指出，選擇大劑量地塞米松沖擊療法可以作為成人ITP的一項(xiàng)重要治療方式，這一治療方式的特點(diǎn)在于療效顯著，起效快，而且不容易發(fā)現(xiàn)藥物副作用，在用藥時(shí)一般選擇為口服給藥。尤其在國內(nèi)外大量學(xué)者的研究中均指出，大劑量地塞米松能夠抑制T細(xì)胞 GATA-3和RORYt的表達(dá)，糾正T細(xì)胞亞群異常。具有較高的治療有效率。

成人ITP目前在治療中也有二線治療方式，例如脾切除、利妥昔單抗、環(huán)孢素A等。在選擇脾切除術(shù)時(shí)，難以治愈ITP，然而這一措施能夠有效清除血小板損傷的主要場所，因此在成人慢性ITP患者中具有極佳的治療效果；部分患者選擇激素治療失敗后，一般可選擇脾切除，不過手術(shù)治療時(shí)，必須再次評估患者身體狀況，其目的為降低并發(fā)癥發(fā)生，防止患者出現(xiàn)生命風(fēng)險(xiǎn)。利妥昔單可與B淋巴細(xì)胞結(jié)合，從而會對其清除，且會抵抗抗血小板抗體形成[9-10]。ITP患者選擇硫唑嘌呤治療時(shí)，劑量選擇為100～150 mg/d，每日口服2～3次，在具體用藥時(shí)，監(jiān)測患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)，從而對劑量加以調(diào)整，需注意的是，此類藥物用藥后存在不良反應(yīng)。環(huán)胞素A可以降低血小板自身抗體產(chǎn)生，使之破壞下降。但是這一藥物在用藥時(shí)可能出現(xiàn)較多不良反應(yīng)，如肝損傷等，所以用藥期間合理加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測十分重要[11]。

在本文研究中，治療前外周血小板數(shù)為1～52×109/L，經(jīng)過為期6周的治療，外周血小板計(jì)數(shù)平均值顯著上升，為73.3（11～369）×109/L；中位血小板計(jì)數(shù)48×109/L。另外，受試者治療前后脈搏、呼吸、血壓均無明顯變化，治療期間未出現(xiàn)異常反應(yīng)，用藥安全性良好。具體分析為：艾曲泊帕屬于非肽類小分子受體激動劑，用藥后可促進(jìn)血小板生成，在用藥后可以激活JAK/STAT信號通路，能夠有效促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖和分化，優(yōu)化血小板功能，使之釋放于外周循環(huán)，減少交叉反應(yīng)的產(chǎn)生，也會降低血小板減少的可能性。從藥理學(xué)分析，艾曲泊帕用藥后常見不良反應(yīng)為乏力、惡心、嘔吐的情況相關(guān)，在本次研究中無血栓形成以及骨髓網(wǎng)硬蛋白增加等嚴(yán)重并發(fā)癥[12]。但是在其他學(xué)者的研究中指出，在選擇艾曲波帕后，因血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)還可能使患者出現(xiàn)骨髓纖維化，患者須做好提前預(yù)防。

綜上所述，艾曲帕泊具有臨床效果顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低特性。在大量研究中，艾曲帕泊已成為治療ITP的常用藥物，但是在后續(xù)為了進(jìn)一步研究艾曲帕泊在ITP治療中的價(jià)值，必須進(jìn)行大量的、多中心的臨床對照研究實(shí)驗(yàn)，以此來證明其應(yīng)用價(jià)值。