支氣管哮喘－慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征治療進展

祝兆萌，黃克武

（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)，北京 100026）

0 引言

ACOS作為COPD發(fā)展到中后期致使患者死亡的重要原因，ACOS的主要病理特征是持續(xù)性的氣流受損，同時又伴有支氣管哮喘以及COPD二者的臨床特點，特異反應性以及氣道反應的過度在ACOS的發(fā)展過程中有著重要的作用[1]。發(fā)生ACOS可能會與ADAM33基因、ORMDL3基因以及ABHD2基因的突變有較大關系。ADAM33基因是與支氣管哮喘的易感性以及氣道高反應性有一定關系，ORMDL3基因作為過敏原的誘導性基因，會增強機體中的CD4T細胞的活性，參與在支氣管哮喘的發(fā)展中；ABHD2基因是可以通過含有水/β水解酶折疊的蛋白質(zhì)，可以很好地維持肺泡結(jié)構具有的完整性[2]。和COPD患者進行比較，在采用計算機斷層掃描的密度測量可以看到ACOS患者出現(xiàn)肺氣腫的程度相對較低，肺氣腫的分布情況有所不同，在使用支氣管擴張劑后的空氣潴留征相比更多，血漿以及痰標本中的嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的計數(shù)更多，表面的活性蛋白A、可溶性的受體晚期糖基化的終末產(chǎn)物以及中性粒細胞明膠酶有關的脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）均可能作為診斷ACOS的潛在診斷標志物。在臨床治療這類疾病中主要采用藥物治療，較為常見治療藥物有支氣管擴張劑、吸入性糖皮質(zhì)激素等，但是現(xiàn)目前并沒有標準的治療方案[3]。

1 ACOS發(fā)病機理

在1960年曾有人提出氣道的疾病，包括哮喘、肺氣腫以及慢性支氣管炎，都是被認為具有共同遺傳起源，慢性的非特異性肺疾主要的單一表現(xiàn)方式，并且不同疾病的后續(xù)表達都是通過個體遺傳因素以及環(huán)境的暴露差異來進行解釋，這樣的推測也被稱之為“荷蘭假設”。同時也有另一種觀點出現(xiàn)，此觀點認為哮喘以及COPD作為不同的疾病類型，也有著不同的病理機制，這樣的觀念也稱之為“英國假說”。這兩種說法都有其各自的優(yōu)點，現(xiàn)目前認為出現(xiàn)哮喘以及COPD兩種病癥類型，可以將其診斷為ACOS，并且ACOS也是COPD病情發(fā)展中后期致使死亡的主要因素[4]。增加支氣管哮喘以及COPD重疊進行發(fā)生的危險因素主要是因特異性反應以及氣道高反應性，氣道的反應過度不僅會加強支氣管哮喘出現(xiàn)的病理特征，也是COPD出現(xiàn)的危險因素。

1.1 氣道重塑。和單純出現(xiàn)COPD患者比較，ACOS患者和氣道疾病關系相對較為密切，在病理學中認為COPD主要的特征是氣道炎癥以及氣道重塑。涉及到小氣道和呼吸性細支氣管以及遠端的實質(zhì)破壞，進而致使出現(xiàn)肺氣腫。小氣道出現(xiàn)變化以及發(fā)生肺氣腫都會致使氣流受到限制，對長期吸煙的患者來講，相應的藥物會誘發(fā)小葉性的肺氣腫和氣道重塑，共同參與在COPD的病情發(fā)展中。而生物或化學的煙霧會加劇氣道重塑，對于肺氣腫的影響相對較小。α1-抗胰蛋白酶缺乏癥作為COPD知道遺傳原因，會致使小葉性的肺氣腫以及氣道重塑，但是嚴重程度相對較小。除此之外，支氣管哮喘的表現(xiàn)出的特征和COPD相同，是氣道炎癥以及氣道重塑，但是支氣管哮喘會涉及到較大、較小等氣道，雖然在支氣管哮喘的患者中可能出現(xiàn)實質(zhì)性的改變，但是實際改變相對較小，通常和對生命相關疾病或者急性加重相關。

1.2 炎癥機制。從客觀的表面顯示，支氣管哮喘的炎癥驅(qū)動因子與COPD有著較大的區(qū)別。支氣管哮喘的炎癥和嗜酸性粒細胞以及Th2細胞有較大關系，這樣的觀點也是大多學者所認可的。在COPD的炎癥機制中，普遍認為是與中性粒細胞相關，但是根據(jù)最新的研究結(jié)果顯示支氣管哮喘患者，尤其是在病情發(fā)展至中度或者是重度癥狀的患者中，氣道中有著大量的中性粒細胞，有30%～40%的COPD患者中氮液和外周血中嗜酸性粒細胞的計數(shù)有較大升高。除此之外，因為COPD患者氣道中也有可能出現(xiàn)與支氣管哮喘相關的特點，人們對支氣管哮喘中Th2的細胞致病相關機制獨特性有一定質(zhì)疑。收集COPD患者相關基因數(shù)據(jù)信息，健康患者相比較吸煙組的患者，COPD患者氣道中更加具有支氣管哮喘的特征，主要是因為Th2炎癥途徑的相關基因來組成。和沒有出現(xiàn)Th2的生物特征COPD患者進行比較，具有高Th2基因的COPD患者使用支氣管擴張劑的過程中表現(xiàn)出較大的可逆性，外周以及組織中的嗜酸性粒細胞會明顯增多，進行吸入性糖皮質(zhì)激素的生理表現(xiàn)更好?？梢酝茰y出呼吸道中富含Th2的COPD患者可能來代替ACOS的患者，但是還需要相關臨床研究進行證實此假設。

2 ACOS遺傳學因素

ACOS和支氣管哮喘以及COPD間有著一定遺傳基因的重疊，且ACOS發(fā)生可能和支氣管哮喘、COPD兩種疾病具有的遺傳因素、病理機制以及發(fā)病機制等有關因素有著重要關系。近年來隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，遺傳學相關分析技術的進步，部分學者分析出與支氣管哮喘、COPD的有關疾病易感基因做以分析。

2.1 ADAM33（A Disintegrin and Metalloprotease Domain）基因。ADAM33基因作為編碼ADAM（整合素和金屬蛋白酶結(jié)構域）基因家族中的基因之一，它可以抑制細胞和細胞基質(zhì)間的相互作用，并且與受精和肌肉發(fā)育以及神經(jīng)發(fā)生等多個生物過程相關。近些年的發(fā)展中，ADAM基因被檢出認為和支氣管哮喘、氣道高反應性均有一定的基因關系。ADAM33是在氣管的平滑肌以及上皮細胞中均有所表達，同時也參與再起到進行重塑的過程中。ADAM33基因也與嬰兒階段肺功能的發(fā)育、支氣管哮喘患者以及COPD肺部功能發(fā)展進程均有較大關系。

2.2 ORMDL3（Orosomucoid like 3）基因。ORMDL3基因就是位于人體染色體17q21之上，是編碼ER中基因跨膜蛋白基因中的成員，是存在內(nèi)質(zhì)的網(wǎng)膜之中。它可以有效抑制蛋白所修飾的細胞內(nèi)以及細胞外部的刺激，從而加快內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進行折疊異?；蛘呤墙Y(jié)構異常的蛋白累積。會影響正常人體重的CD4+T細胞所具有的活性，有效加強其活性，但不會對單核細胞造成影響。現(xiàn)目前已知ORMDL3基因作為過敏原誘導型的基因在小白鼠以及人體的氣道中的上皮細胞和巨噬細胞中有著較高的表達，除此之外，在T細胞以及嗜酸性粒細胞中表達較高。通過相關的記憶研究顯示此類基因是和小兒哮喘發(fā)生的主要關聯(lián)基因之一。

2.3 ABHD2（α/β hydrolase domain containing 2 gene）基因。ABHD2是α/β水解酶基因中成員，位于人體染色體的15q26上，ABHD2基因所表達肺泡Ⅱ型的上皮細胞以及支氣管的平滑肌細胞，ABHD2作為含有α/β水解酶折疊的蛋白質(zhì)，此類蛋白在多種的酶中可以起到催化結(jié)構域的作用。部分學者ABHD2基因的小白鼠模型，來觀察小白鼠肺部中炎癥引起的變化的情況，蛋白酶－抗蛋白酶系統(tǒng)出現(xiàn)失去平衡或者肺部的結(jié)構造成破壞，都會致使肺氣腫出現(xiàn)，肺泡中的磷脂代謝發(fā)生紊亂就會引發(fā)肺氣腫，ABHD2基因的表達可以在肺部結(jié)構具有完整性的維持過程中發(fā)揮重要作用。

3 ACOS臨床診斷

在2014年的哮喘全球防治創(chuàng)議以及全球防治創(chuàng)議指南中對于ACOS臨床診斷提出第一個標準，并且此指南被多個國家的權威學會所認可。大多指南認為出現(xiàn)ACOS的患者可能都有以下幾個因素：①不完全可逆的氣流受到限制；②具有香煙煙霧的暴露史；③患有特應性的過敏史或者是哮喘病史。其他的診斷相關因素包括患者的氣道中嗜酸性粒細胞的增加，全身出現(xiàn)炎癥，皮質(zhì)類固醇激素使用反應較好，呼出氣體一氧化氮濃度明顯升高等。但是因為ACOS臨床特點與支氣管哮喘以及COPD有較多重疊之處，需要有直接有效的方法來進行準確的鑒別。

3.1 影像學檢查。可以采用計算機斷層掃描（CT）來對COPD患者做以診斷，可以通過直接觀察肺部實質(zhì)受到的破壞、氣道重塑和出現(xiàn)的伴隨感染，但是采用主觀的視覺評估，對慢性的氣流受限進行識別敏感度較差，并且具有一定難度。通過CT密度測量，不僅可以為其提供定量肺部密度的相關信息，還可以提供相應的體積數(shù)據(jù)?？梢詠碓\斷以氣流受到限制作為特征的疾病類型，幫助慢性氣道類疾病做以表型的分析?，F(xiàn)目前對于ACOS者進行CT特征研究相對較少，部分學者認為通過吸氣以及呼氣階段中使用支氣管擴張劑的COPD患者以及ACOS患者的低劑量容積CT成像，通過對CT密度測定法中的ACOS影像特點發(fā)現(xiàn)，ACOS患者的肺氣腫程度相比COPD患者較低，并且肺氣腫的具體分布也不相同，使用支氣管擴張劑中的空氣潴留征較多。

3.2 生物標志物。血漿以及痰標本中的嗜酸性粒細胞以及中性粒細胞等相關生物標志物，可以用來對支氣管哮喘、COPD及ACOS的鑒別診斷。支氣管哮喘患者炎癥主要是因為嗜酸性粒細胞參與在內(nèi)，并通過對CD4+T淋巴細胞的介導，COPD患者相比較ACOS患者的外周血、痰中的嗜酸性粒細胞所具有的計數(shù)相對較高。在臨床的實踐中大多是選擇間接的標志物來進行研究。

4 ACOS臨床治療

對于在臨床治療中ACOS的患者，要依據(jù)相應的原則，將支氣管哮喘以及COPD的相關治療指南來作為原則[5]。但是因為ACOS的臨床相關癥狀更加嚴重，以后情況較差，在治療過程中依據(jù)患者的具體情況以及病情發(fā)展狀況為其制定詳細的治療計劃，并且在治療過程中加以護理干預，積極鼓勵患者養(yǎng)成良好的生活方式，降低在環(huán)境中對肺部毒素的暴露，保證患者每年進行流感疫苗的接種[6]。治療ACOS的重點內(nèi)容是控制病情的反復發(fā)作，在控制的基礎之上開展治療工作，對治療效果做以準確評估。

4.1 支氣管擴張劑。支氣管擴張劑緩解藥物在病情的早期有著重要作用，依據(jù)作用時間的長短，支氣管擴張劑又將其分為長效支氣管擴張劑和短效支氣管擴張劑，在相關指南中指出短效的支氣管擴張劑對于支氣管哮喘以及COPD均有良好的作用，并且可以作為緩解病情較復雜晚期或者是病情嚴重階段中的突破性藥物，短效支氣管擴張劑中主要是沙丁胺醇，在使用一定劑量的沙丁胺醇后，患者肺功能會出現(xiàn)下降，并且恢復在擴張前的90%。

4.2 糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素對于氣道炎癥的控制有著較為顯著的作用，可以有效降低病情發(fā)作的嚴重程度以及發(fā)作頻率，可以有效改善患者的肺部功能，抑制多種的介導因子以及細胞類型所參與的過敏性或非過敏性的炎癥。在使用糖皮質(zhì)激素進行治療過程中，用藥相對較為安全，并且副作用較少。比如在曹林發(fā)[7]的研究中采用布地奈德來進行治療作為腎上腺皮質(zhì)分泌的類膽固醇激素，是屬于糖皮質(zhì)激素中的一種，通過增加患者平滑肌的細胞以及內(nèi)皮細胞中溶酶體膜具有的穩(wěn)定性，同時可以很好的抑制機體出現(xiàn)的免疫反應，達到對組胺等具有過敏活性的遞質(zhì)產(chǎn)生抑制作用。

4.3 大環(huán)內(nèi)酯類藥物以及抗IgE和抗IL-5治療。大環(huán)內(nèi)酯類的相關藥物具有一定的抗炎以及免疫調(diào)節(jié)等作用，可以有效抑制中性粒細胞進行激活的能力。在有關實驗中顯示大環(huán)內(nèi)酯類的藥物對于氣道黏液的不斷分泌有較強的抑制作用，有效緩解局部炎癥情況的出現(xiàn)，改變氣道所具有的通氣功能，減少病情發(fā)作的頻率，從而有效改善患者的生存質(zhì)量，因此可以將大環(huán)內(nèi)酯類的相關藥物應用在ACOS患者的臨床治療中。對于嗜酸性粒細胞所導致引起的相關炎癥反應，IgE和抗IL-5具有較強的抑制作用，在有關的研究報告中顯示對患者進行治療可以有效抑制病情的惡化發(fā)展程度以及降低住院治療的概率。

4.4 護理干預。對于出現(xiàn)ACOS的患者，在未來的風險事件分析中主要是肺功能的發(fā)展以及加重事件的出現(xiàn)，在中國COPD的診斷指南中認為對患者加強護理干預以及管理，可以有效提高患者及家屬對于病情癥狀的認知，積極配合治療工作的開展，可以有效減少病情反復發(fā)作的概率，保持病情可以穩(wěn)定，改善患者的生存質(zhì)量。在選擇相應治療藥物的過程中，還有結(jié)合科學的護理干預，保證患者的臨床治療效果。在國外相關的研究中，對ACOS患者實行護理干預可以有效改善其身體狀況以及機體功能，對生活質(zhì)量的改變有較大的作用。比如在劉雪霞[8]的研究中，通過選擇71例ACOS的患者來對其治療過程中給予相應的護理干預價值較為顯著。和患者進行家屬進行有效溝通，定時關注患者的日常生活質(zhì)量以及心理狀況，及時對其進行指導，提高患者在治療過程中的配合度以及積極性，保證用藥治療中的效果。

5 結(jié)論與展望

綜上所述，雖然支氣管哮喘以及COPD的病理機制有較大差別，但是二者合并出現(xiàn)病情狀況較為復雜。ACOS病程時間較長并且很容易復發(fā)，在ACOS患者進行臨床治療中，可以通過支氣管擴張劑以及糖皮質(zhì)素等來進行癥狀控制，在治療過程中可以結(jié)合相應的護理干預來保證治療效果。但是在醫(yī)學的發(fā)展過程中還要加強對其診斷以及治療的研究，幫助臨床醫(yī)師可以準確診斷，為其治療選擇做以指導。