鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用及干預方式的研究進展

葉玉劍，鐘 娜，趙 敏

上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心物質依賴科，上海200030

鎮(zhèn)靜催眠藥廣泛應用于失眠障礙、焦慮障礙、抑郁障礙等多種疾病的治療，是臨床使用最為廣泛的藥物之一。與氯丙嗪、巴比妥類藥物等比較，鎮(zhèn)靜催眠藥具有不良反應小、安全性高的特點，是目前失眠、焦慮、癲癇、酒精依賴戒斷癥狀治療的主要用藥。對重性精神疾病及某些軀體疾病而言，鎮(zhèn)靜催眠藥也是改善失眠、焦慮、激越等癥狀的重要輔助用藥［1］?，F代社會的快速發(fā)展使得生活節(jié)奏加快，社會壓力增加，導致失眠的患病率居高不下，在中國人群約占15%［2］；有調查［3］顯示中國有接近一半的人群在過去1個月中經歷過不同程度的失眠。狹義的鎮(zhèn)靜催眠藥指中樞神經系統抑制劑，可以誘導和維持睡眠，通過作用于γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體，調節(jié)腦內神經遞質而抑制大腦皮層活動。根據化學結構和受體作用位點的不同，鎮(zhèn)靜催眠藥分為苯二氮?類（benzodiazepines，BZDs）藥物（如地西泮、勞拉西泮、阿普唑侖等），以及非苯二氮?類藥物（如佐匹克隆、右佐匹克隆、扎來普隆、唑吡坦，以下合稱為Z-drugs）。長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥可產生不良反應［4］，因此規(guī)范化使用此類藥物的重要性逐漸受到臨床醫(yī)師的重視［5］。本文就鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用情況及干預方式的研究進展進行綜述，以期為合理應用該類藥物及后續(xù)研究提供依據。

1 藥理學特性

首個被用于臨床的BZDs 藥物—— 氯氮?（chlordiazepoxide）于1960 年上市［6-7］，目前已有35 種結構衍生物面世，其中21 種獲批上市而廣泛應用于臨床。BZDs 藥物是非選擇性GABA-A 受體激動劑，通過與GABA-A 配體門控氯離子通道復合體的特定位點結合，增加氯離子通道的開放以及氯離子內流，增強GABA 對中樞神經系統的抑制效應［8］，因而具有鎮(zhèn)靜、肌肉松弛、抗焦慮及抗驚厥等作用。GABA-A 受體由多種亞基（α1～α6、β1～β3、γ1～γ3）組成，鎮(zhèn)靜催眠作用主要與α1 亞基相關，抗焦慮作用主要與α2 亞基相關。Z-Drugs是選擇性GABA-A 受體的激動劑，主要與α1 亞基結合，催眠作用強而抗焦慮作用弱，臨床主要用于助眠［4，7］。與巴比妥類藥物相比，BZDs 藥物和Z-Drugs 藥物具有吸收好、血清結合率高的特點，安全性更高［7］，已取代巴比妥類成為主要的鎮(zhèn)靜催眠類藥物。Z-Drugs 藥物與BZDs藥物相比，具有高效、低毒性、成癮性小的特點，且半衰期短，“宿醉”效應不明顯。根據藥物在人體內代謝半衰期的不同，BZDs 藥物可分為長半衰期和短半衰期兩類；BZDs藥物的半衰期越短，其成癮性越高［9］，這可能與更高的受體結合率以及使用模式有關。服用短半衰期BZDs 藥物，要達到長程療效則需要更多次數的給藥，因而增加了藥物依賴的風險。

2 藥物濫用現狀

盡管慢性失眠障礙和焦慮障礙首選非藥物治療［10-12］，但使用BZDs 藥物和Z-Drugs 藥物治療失眠障礙和焦慮障礙比非藥物治療方便［13］。然而，長期使用此類藥物有許多不良反應，BZDs 藥物存在不可忽視的依賴風險以及對精神活動的負面影響［14］。研究［15-16］發(fā)現過度鎮(zhèn)靜或宿醉反應可導致交通事故發(fā)生率上升，約50%的患者因用藥超過1個月而產生藥物依賴，且藥物的后遺效應會影響白天的職業(yè)能力和人際交往，老年患者跌倒和骨折的風險有所增加［17］。研究顯示［18］長期使用此類藥物對患者的認知功能存在潛在的負面影響，且患者的認知損害在停藥后并不能完全恢復到原來的水平［19］。

鎮(zhèn)靜催眠藥導致的潛在成癮性及不良反應，使得此類藥物使用成為公共衛(wèi)生問題［20］。雖然我國尚缺乏大型流行病學研究數據，但小型散在的研究［21］發(fā)現BZDs 藥物使用廣泛，如某精神?？漆t(yī)院17.5%門診患者使用BZDs 藥物，其中62.0%患者使用該藥作為抗精神病和抗抑郁治療；37.0%住院患者使用BZDs 藥物，其中55.0%患者連續(xù)使用超過24 周［22］。來自綜合性醫(yī)院的研究［23］發(fā)現該院1年收治BZDs藥物中毒患者有69例，占物質中毒患者的34.0%。美國的一項研究［13］顯示約5.2%的成年人（18～80 歲）使用過BZDs 藥物，長期使用的比例隨著年齡的增長而增加，從14.7%（18～35 歲）增加到31.4%（65～80 歲）。加拿大不列顛哥倫比亞省BZDs 藥物的使用率從1996 年的7.8%增加到2006 年的8.4%，長期使用率為3.5%［24］。在歐洲，BZDs 藥物的使用量甚至更高。西班牙的調查［25］發(fā)現，BZDs 藥物的DID（defined daily dose per 1 000 inhabitants per day）值 自2000 年 的56.7 持續(xù)增長至2012 年的89.3。研究［26］還發(fā)現，75 歲及以上年齡的社區(qū)居民，使用BZDs 藥物至少4 年的占比為16.6%。近年來，Z-Drugs 的使用率逐年上升，即使是唑吡坦、佐匹克隆等成癮性相對較小的藥物，相關藥物依賴的報道也屢見不鮮。目前全世界范圍的鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用，尤其是作為長期使用藥物的情況越來越普遍，給家庭及社會造成沉重的負擔［27］。為減少與藥物相關的傷害并減輕經濟負擔，應定期評估，逐漸減少，進而停止長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥。

3 藥物濫用的干預

對鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用的干預對象包括處方接收者（患者），以及處方者（臨床醫(yī)師）［28］。初級衛(wèi)生保健系統、地區(qū)經濟發(fā)展水平差異，以及教育文化普及程度，均會影響針對患者的干預方式及效果，目前的干預方式主要為簡單干預、心理干預、藥物替代治療等。

3.1 簡單干預

簡單干預較多在西方發(fā)達國家開展，大多數發(fā)達國家有較健全的初級衛(wèi)生保健系統，鎮(zhèn)靜催眠藥處方總量的75%由全科醫(yī)師開具［29-30］。簡單干預具有操作簡便、覆蓋范圍廣、可行性高的特點，常見方式為：發(fā)送短信、發(fā)送郵件［31］、科普教育、提供簡要咨詢和建議、有隨訪的簡短干預等［26，32］。在一項藥劑師主導的教育干預研究中，干預組6 個月的BZDs 藥物停用率以及劑量減少率均明顯高于對照組［33］。另一項研究［34］顯示：當干預的信件內容僅為藥物戒斷建議時，6 個月隨訪戒斷率為10%；當信件內容中增加具體的減藥方法和大致療程時，6個月隨訪戒斷率提高至18%［35］。一項基于逐步減量程序的全科醫(yī)師簡單干預研究則表明，在持續(xù)3 個月和12 個月的隨訪后，鎮(zhèn)靜催眠藥戒斷率高達51%和45%［29，36］。這是因為在逐步減量的程序中，醫(yī)師與患者有更多的交流時間和咨詢次數，對患者戒斷鎮(zhèn)靜催眠藥具有積極的影響；并且在較長的干預期內，全科醫(yī)師更有可能使用心理治療的技術強化患者完成藥物戒斷的動機和執(zhí)行力，患者在戒斷過程中的軀體問題或心理問題能及時得到醫(yī)師的幫助。我國經濟較發(fā)達地區(qū)的平均教育水平較高，醫(yī)療資源的配備更優(yōu)質，基層醫(yī)療機構就診率不高；欠發(fā)達地區(qū)基層醫(yī)療機構的就診率高，但較低的教育水平使得實施簡單干預存在一定難度。

3.2 心理干預

應用于輔助鎮(zhèn)靜催眠藥物戒斷最常見的心理干預，包括認知行為治療（cognitive behavior therapy，CBT）、動機訪談（motivational interview，MI）、社區(qū)強化方法（community-reinforcement approach，CRA）、放松訓練、基于結構化原則的指導、基于配偶的支持干預等［37-38］。CBT 是一種非連續(xù)性的、時間限制的、結構化的心理干預措施，源自于藥物濫用的認知模型。成癮中的CBT 原理為：成癮是能夠改變的學習行為，通過識別和改變維持成癮行為的錯誤認知，促進積極認知或改變行為的動機來改變成癮行為［36］。研究［37］發(fā)現，CBT 輔助逐步減量過程比單純逐步減量過程在短期內（3個月）更有可能成功終止BZDs 藥物的使用，但此類效應在6 個月及之后更長的時間中無法維持，并且復用率難以降低。當前，沒有足夠的證據支持使用MI 能減少BZDs 藥物的使用。但越來越多的證據認為與常規(guī)治療相比，結構化訪談、放松訓練對于減少BZDs藥物的使用更為有效。

3.3 藥物輔助干預

鎮(zhèn)靜催眠藥濫用的藥物輔助干預主要為輔助替代治療以及改善戒斷癥狀。褪黑素是一種能使皮膚色素顏色變淺的激素［39］，這種激素作用于褪黑素受體，能減少覺醒并為睡眠做好準備。研究［40］證明褪黑素可有效地改善老年失眠患者的睡眠質量，尤其在血液低褪黑素水平患者中的助眠效果更為明顯，且其不良反應與安慰劑沒有差異。Garfinkel 等［41］報道，在BZDs 藥物逐步減量的過程中，褪黑素替代治療方案能有效地增加鎮(zhèn)靜催眠藥物的戒斷率。雖然也有研究［42］報道了陰性結果，但是幾乎所有的同類研究表明，褪黑素替代治療患者的睡眠質量在BZDs減藥過程中比對照組更高。

有研究將抗驚厥藥（卡馬西平、普瑞巴林）、苯二氮?受體拮抗劑氟馬西尼用于輔助BZDs 藥物的減藥過程。Garcia-Borreguero 等［43］進行的一項小型安慰劑對照試驗提供了證據，支持使用卡馬西平作為輔助藥物，以減輕BZDs藥物依賴患者的嚴重戒斷癥狀。Bobes等［44］在一項為期12 周的非對照觀察性研究中證明，與安慰劑相比，普瑞巴林輔助下BZDs 藥物逐步減藥的結局有明顯差異，表現為總體戒斷癥狀和焦慮感降低。Gerra 等［45］認為長期使用BZDs藥物可能會導致GABA受體復合物的功能發(fā)生變化。氟馬西尼可通過降低GABA-A 受體激活水平抑制戒斷癥狀，且對中樞神經系統有弱激動作用，并在后續(xù)試驗中驗證了這一假設。氟馬西尼可以減輕或完全預防BZDs 藥物長期使用者的戒斷癥狀［46］，服用氟馬西尼的患者在戒斷30 d后對BZDs藥物的渴求及復用均顯著降低。但是，應謹慎使用氟馬西尼，因為它可能引起B(yǎng)ZDs藥物使用者驚恐發(fā)作和應激反應。

抗焦慮治療使用BZDs 藥物的研究［47］中，使用丁螺環(huán)酮、丙咪嗪、帕羅西汀等抗焦慮藥來協助BZDs藥物的逐步減藥過程，結果發(fā)現丁螺環(huán)酮以及丙咪嗪對BZDs藥物的戒斷或戒斷癥狀的改善并不明顯。而帕羅西汀的輔助減藥效果尚不明確，但其對減藥過程中焦慮癥狀的改善有積極的作用。

3.4 對處方醫(yī)師的干預

鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用的形勢嚴峻，多種因素會對處方行為產生影響［48-51］，針對處方醫(yī)師的干預措施研究較少。既往研究多集中在醫(yī)師對處方態(tài)度的調查［52］。一項329位醫(yī)師參加的調查［53］顯示：89%醫(yī)師認為BZDs 藥物對認知功能有負面影響；88%認為BZDs藥物與道路交通事故有關；79%認為BZDs 藥物與跌倒有關；58%認為如果患者感覺改善且沒有不良事件，則長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥物是合理的；68%表示有能力幫助患者減藥或停藥，但有55%的醫(yī)師認為要求患者停藥有困難。與其他?？漆t(yī)師相比，全科醫(yī)師更加了解鎮(zhèn)靜催眠藥的不良反應，并認為長期使用可能不合理。盡管醫(yī)師對鎮(zhèn)靜催眠藥長期使用的風險有一定程度的認識，但是仍然需要對處方醫(yī)師進行干預，使他們及時識別濫用風險較高的患者并轉診至精神專科治療。

4 總結與展望

鎮(zhèn)靜催眠藥濫用的形勢較為嚴峻，干預手段多種多樣，包括對患者的簡單干預、心理干預、藥物輔助干預，以及對處方醫(yī)師的干預?？傮w而言，上述干預措施對于藥物戒斷和減小劑量有一定效果。但心理干預的方式較為單一，且實施者的水平高低不一，異質性較高，因此推廣受限。簡單干預操作簡便、覆蓋范圍廣、成本低、可行性高，研究結果確實有效，值得進一步推廣。對于處方醫(yī)師的干預，需多中心、長期隨訪的研究來證實其效果。未來的研究可不限于單一的干預方式，多種干預方式聯合實施的真實世界研究更有價值，互聯網技術以及人工智能的高速發(fā)展，使得數字化、個體化的干預方式將成為未來研究的重點。