穿支動脈粥樣硬化性疾病的診治進展

周立新，倪俊

1989年，Caplan教授[1]首次提出穿支動脈粥樣硬化性疾病（branch atheromatous disease，BAD）的概念，主要指由主干動脈發(fā)出的穿支動脈開口部發(fā)生動脈粥樣硬化并引起管腔狹窄或閉塞，進而導(dǎo)致內(nèi)囊或腦橋等深部腦組織的小梗死。Caplan提出BAD概念的重要意義在于強調(diào)了BAD的血管管壁病理改變以動脈粥樣硬化為主，與高血壓所致的小動脈纖維玻璃樣變顯著不同，臨床治療和預(yù)后存在差異。此后20年，BAD相關(guān)病理研究很少，且迄今血管影像檢查仍無法直觀顯示穿支動脈管壁，導(dǎo)致BAD臨床診斷和相關(guān)研究存在瓶頸，因此長期以來BAD這一概念并未引起臨床重視。

近十余年隨著影像技術(shù)的進步及認識的提高，BAD再次受到關(guān)注。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，BAD是急性缺血性卒中特別是亞洲人群缺血性卒中的重要病理生理機制之一[2-4]，且BAD相關(guān)卒中更易出現(xiàn)癥狀波動及早期進展，導(dǎo)致預(yù)后不佳[4-6]。臨床上需要早期識別并及時干預(yù)從而改善預(yù)后，因此針對BAD的研究至關(guān)重要。本文將結(jié)合現(xiàn)有研究對BAD的流行病學(xué)、臨床影像特征、診斷標準及防治策略等進行綜述，以期提高臨床醫(yī)師對BAD的重視和認知水平，并在一定程度上促進開啟針對BAD的臨床研究。

1 BAD及其相關(guān)卒中的病理生理機制

穿支動脈供血區(qū)皮層下小梗死既往被認為存在以下三種機制：①小動脈（100～400 μm）纖維玻璃樣變導(dǎo)致穿支動脈的遠端閉塞并引起局部腦組織缺血梗死，即經(jīng)典的腦小血管?。╯mall vessel disease，SVD）所致的腔隙性梗死；②大動脈粥樣硬化病變（large artery atherothrombotic disease，LAD）導(dǎo)致載體動脈嚴重狹窄或原位血栓形成致穿支動脈開口處閉塞；③由心臟來源的栓子或近端（顱外或顱內(nèi)）大動脈粥樣硬化性動脈栓子造成穿支動脈栓塞所致的梗死[1]。自1965年Fisher[7]提出了腔隙性梗死的概念以來，學(xué)者們一直認為小動脈纖維玻璃樣變是孤立皮層下梗死的最主要病理生理機制。然而，1971-1989年間，F(xiàn)isher和Caplan基于3例“腔隙性梗死”患者的臨床病理研究結(jié)果，提出一部分“腔隙性梗死”是由于穿支動脈粥樣硬化閉塞性病變所致，而非經(jīng)典的小動脈纖維玻璃樣變[1，8-9]。且臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，越來越多的皮層下單發(fā)梗死患者，特別是在亞洲人群中，更容易出現(xiàn)癥狀波動或早期進展，且梗死灶的大小和形態(tài)不同于典型的腔隙性梗死灶，同時未發(fā)現(xiàn)心源性栓塞及大動脈狹窄或閉塞的證據(jù)，推測這些患者的梗死機制可能不同于大動脈狹窄、小動脈病變及心源性栓塞，而是一組獨立的病因/發(fā)病機制所致的梗死。

1989年，Caplan[1]基于多年臨床觀察及病理研究結(jié)果在上述三種卒中機制外，提出了BAD的病理學(xué)概念，并明確指出BAD是第四種導(dǎo)致皮層下單發(fā)梗死的機制，即由于①穿支動脈本身的動脈粥樣硬化性病變；②載體動脈粥樣硬化斑塊堵塞穿支動脈開口；③載體動脈粥樣硬化斑塊延伸至穿支動脈開口。這三種病理形式均可導(dǎo)致穿支動脈開口處的狹窄和閉塞，由此造成穿支動脈供血區(qū)單發(fā)梗死灶。由于BAD為穿支開口部位的閉塞，而非小動脈遠端閉塞，因此BAD相關(guān)的梗死灶位置上應(yīng)該更接近載體動脈，且病灶體積可能較經(jīng)典的腔隙性梗死病灶更大，相應(yīng)地可能導(dǎo)致更重的臨床癥狀及更高的早期進展率。這種機制能夠解釋上述臨床中的困惑，且被越來越多的臨床研究證實是急性缺血性卒中的一個重要機制[10-13]。

2 BAD的流行病學(xué)和危險因素

2.1 BAD的流行病學(xué) 有關(guān)BAD至今僅有少數(shù)的病理報告[14]，尚無大規(guī)模BAD及相關(guān)卒中的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。普遍認為BAD相關(guān)卒中在亞裔、西班牙裔和非洲裔黑人人群中較為常見，Deguchi等[5]發(fā)現(xiàn)日本急性缺血性卒中患者中9.1%（152/1665）為BAD相關(guān)卒中，而一項來自香港的研究發(fā)現(xiàn)約18.3%（132/720）的急性缺血性卒中為BAD相關(guān)卒中[15]，既往針對BAD的研究也多數(shù)局限于亞洲國家[16-17]。

2.2 BAD的危險因素 現(xiàn)有研究結(jié)果提示BAD的危險因素與LAD和SVD無明顯差異，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等，尚未發(fā)現(xiàn)BAD的獨立危險因素。主要原因是各研究缺乏統(tǒng)一的BAD入組標準，且多數(shù)研究樣本量偏小。研究顯示，在BAD相關(guān)卒中人群中高血壓的發(fā)生率為38%～92%[5，13]，糖尿病為23%～53%[18-19]，高脂血癥17%～86%[20-21]，吸煙為0～50%[2，5]。部分研究通過對BAD與SVD的對比發(fā)現(xiàn)二者危險因素存在明顯差異，糖尿病與BAD有更顯著的相關(guān)性[1，22-23]。也有研究顯示，與SVD比較，BAD具有更高的高血脂和高同型半胱氨酸發(fā)生率[21，24]。而多數(shù)研究均提示BAD與LAD的危險因素?zé)o顯著差異[15，23]。上述研究結(jié)果提示，BAD的危險因素可能與LAD更為相似，而不同于SVD。此結(jié)果與BAD的動脈粥樣硬化的病理改變一致，也驗證了現(xiàn)有的BAD的基于臨床影像診斷標準與病理診斷的一致性。未來還需在統(tǒng)一入組標準的前提下，進行較大樣本的多中心研究獲得明確的BAD流行病學(xué)及危險因素數(shù)據(jù)。

3 BAD的臨床及影像特征

3.1 BAD的臨床特征 BAD相關(guān)卒中可表現(xiàn)為TIA和腦梗死。BAD相關(guān)卒中癥狀與SVD所導(dǎo)致的經(jīng)典腔隙綜合征表現(xiàn)類似，但BAD在起病早期更易出現(xiàn)癥狀波動或早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），甚至?xí)霈F(xiàn)對側(cè)肢體全癱，短期內(nèi)預(yù)后不良。

3.1.1 BAD相關(guān)TIA BAD相關(guān)TIA報道較少，主要表現(xiàn)為頻繁刻板發(fā)作的面部、上肢和下肢無力發(fā)作，多數(shù)患者最終會進展為腦梗死。1993年，Donnan等[25]發(fā)現(xiàn)了一組患者表現(xiàn)為頻繁刻板發(fā)作的TIA，并命名為內(nèi)囊預(yù)警綜合征（capsular warning syndrome，CWS），作者發(fā)現(xiàn)這些患者大血管均未見明顯狹窄，因此推測CWS的主要病因是SVD。但SVD為穿支動脈遠端小動脈急性閉塞，臨床多直接表現(xiàn)腔隙性卒中，無法解釋反復(fù)刻板TIA發(fā)作，而CWS的典型癥狀為頻繁刻板發(fā)作，因此認為CWS的主要病因可能不是SVD。本團隊?wèi)?yīng)用HR-MRI研究發(fā)現(xiàn)2例CWS患者均合并載體動脈斑塊，提出CWS的可能機制為載體動脈斑塊堵塞穿支開口或BAD致穿支開口狹窄，相應(yīng)供血區(qū)低灌注，從而導(dǎo)致臨床反復(fù)刻板TIA[26]。同樣有學(xué)者根據(jù)CWS患者的磁共振灌注成像研究結(jié)果也提出相似機制[27]。

3.1.2 BAD相關(guān)卒中早期神經(jīng)功能惡化 研究發(fā)現(xiàn)，相對于其他類型卒中，BAD相關(guān)卒中更易出現(xiàn)END和早期預(yù)后不良等臨床特征，END發(fā)生率為17%～75%[28，5]。造成END發(fā)生率差異大的原因主要是各研究對END的定義不一致，且早期進展的時間定義差異性更大（從發(fā)病后1 h內(nèi)到14 d）。在急性缺血性卒中隊列研究中也發(fā)現(xiàn)BAD相關(guān)卒中是END的一個獨立的危險因素[4，16，28-30]。BAD更易引起END的機制尚不清楚，目前認為可能與局部血栓形成導(dǎo)致低灌注、局部血腦屏障破壞加重組織水腫、側(cè)支循環(huán)代償較差、炎癥及神經(jīng)興奮性毒性作用等相關(guān)[31]。有研究關(guān)注了BAD相關(guān)END的危險因素，發(fā)現(xiàn)就診時高NIHSS評分、LDL-C＞140 mg/dL、高同型半胱氨酸以及CRP增高可能是END的危險因素[21]。上述研究提示對于急性缺血性卒中患者，特別是出現(xiàn)癥狀波動或END的患者中，早期識別和診斷BAD具有重要的臨床意義，有助于及時調(diào)整治療方案改善預(yù)后。但上述結(jié)果多數(shù)來源于單中心回顧性研究，未來還需更大樣本的多中心前瞻隊列研究關(guān)注BAD與END的臨床相關(guān)性及其影響因素，為臨床預(yù)防END提供有利的證據(jù)和指導(dǎo)。

3.1.3 BAD相關(guān)卒中的預(yù)后 BAD相關(guān)卒中的功能預(yù)后好于LAD相關(guān)卒中，差于SVD相關(guān)卒中。Suto等[32]對1310例缺血性卒中患者進行了一項長期隨訪研究（平均隨訪時間751 d），結(jié)果顯示大的皮層下梗死（病因可歸類為BAD）短期預(yù)后與LAD相關(guān)卒中相似，而長期預(yù)后與SVD相關(guān)卒中相似；與心源性卒中和大動脈粥樣硬化卒中相比，BAD患者病死率及卒中復(fù)發(fā)率明顯減低。BAD相關(guān)卒中具有獨立的預(yù)后特征，短期預(yù)后不良，而長期預(yù)后相對較好，也提示BAD可能是獨立于LAD和SVD以外的一個疾病實體。

3.2 BAD的腦結(jié)構(gòu)影像特征 現(xiàn)有的血管影像檢查手段無法清晰顯示穿支動脈管壁特征，因此BAD相關(guān)梗死灶的特征對于BAD的診斷具有重要意義。豆紋動脈相關(guān)深部單發(fā)梗死及腦橋旁正中動脈相關(guān)腦橋梗死更容易識別，因此臨床研究關(guān)注較多。

3.2.1 BAD相關(guān)梗死灶空間分布特征 BAD和SVD受累血管均為穿支動脈及分支。病理研究顯示，BAD的穿支動脈病變位于近端開口處，而SVD的血管病變多位于遠端。因此，臨床上BAD相關(guān)梗死灶的影像診斷標準是通過MRIDWI上梗死灶與載體動脈的位置關(guān)系來確定，BAD相關(guān)梗死灶更靠近載體動脈或穿支動脈起始部。其中，豆紋動脈BAD相關(guān)梗死灶大多表現(xiàn)為靠近大腦中動脈或累及基底節(jié)的最底部，在冠狀位影像上顯示自下向上似扇形擴展的“逗號樣”梗死灶，或在頭部軸位DWI上累及≥3個層面（圖1）；而腦橋BAD相關(guān)梗死灶表現(xiàn)為梗死灶靠近中線，病灶多為楔形，底部緊靠腦橋腹側(cè)表面，尖部朝向腦橋被蓋（圖2）；病灶大部分位于基底動脈腦橋旁中央支的供血區(qū)域內(nèi)，常位于腦橋中下部，很少累及第四腦室底，多數(shù)情況下不同時合并腦橋外病灶[33]。

3.2.2 BAD相關(guān)梗死灶的直徑 BAD相關(guān)梗死灶的直徑范圍一直存在一定爭議。Feekes等[34]對穿支動脈的微血管分布進行了研究，結(jié)果顯示穿支血管的1級、2級和3級分支構(gòu)成了終末端的微血管床。Phan等[35]發(fā)現(xiàn)穿支區(qū)梗死的大小取決于穿支血管的分級，1級穿支病變者梗死灶最大，3級穿支病變者梗死灶最小，其中最大的梗死灶直徑可達30 mm。理論上BAD相關(guān)梗死灶直徑大于SVD相關(guān)腔隙性梗死灶，因此目前多數(shù)研究較為一致的標準是BAD病灶直徑≥15 mm[33]。但BAD病灶直徑的上限并不明確，有學(xué)者曾提出穿支動脈梗死的病灶直徑多數(shù)均應(yīng)＜20 mm，而≥20 mm的病灶多與大腦中動脈狹窄相關(guān)。但Phan等的研究提示1級穿支動脈病灶直徑即可達30 mm，因此目前多數(shù)研究并未對BAD相關(guān)梗死灶直徑設(shè)定一個明確的上限。

相比直徑，病灶的空間分布特征（水平軸位病灶累及層面數(shù)）對于診斷的價值可能更大。本團隊近期研究提示梗死灶在DWI上軸位≥4個連續(xù)層面與更輕的腦白質(zhì)高信號明確相關(guān)，而梗死灶直徑≥15 mm卻未顯示類似的相關(guān)性，提示軸位累及層面相較直徑對于BAD診斷可能更有提示意義[36]。后循環(huán)BAD則多以病灶與穿支動脈的位置關(guān)系診斷而非病灶直徑。

圖1 穿支動脈粥樣硬化性疾病相關(guān)梗死灶（豆紋動脈供血區(qū)）

圖2 不同病因所致的腦橋梗死病灶區(qū)別

3.2.3 BAD的其他影像特征 近年來有研究開始關(guān)注BAD的其他影像特征，如SVD影像標記物負荷及全身動脈粥樣硬化負荷等。基于BAD的病理為動脈粥樣硬化，推測與SVD相比，BAD可能比SVD影像負荷較輕，而全身動脈粥樣硬化負荷較重。Nah等[37]回顧分析了805例皮層下小梗死患者的臨床影像資料，其中114例符合BAD診斷，發(fā)現(xiàn)BAD組的SVD影像標記物（白質(zhì)高信號和微出血）顯著低于SVD組，而大動脈粥樣硬化負荷（無癥狀顱內(nèi)動脈粥樣硬化或冠狀動脈疾?。╋@著高于SVD組。我們團隊在急性孤立性腦橋梗死的急性期影像研究中也得到了相同的結(jié)果，BAD組具有更低的SVD影像標記物負荷[23]。但也有部分研究結(jié)論不同，Men等[38]的研究發(fā)現(xiàn)220例BAD患者中白質(zhì)高信號的發(fā)生率高達86.4%。上述差異的原因可能是沿用的BAD診斷標準不同所致。因此，迫切需要制定統(tǒng)一的診斷標準。

3.2.4 BAD的高分辨血管影像研究 如前所述，盡管現(xiàn)有的血管影像檢查包括HR-MRI均無法顯示穿支動脈管腔及管壁特征，然而HR-MRI可以發(fā)現(xiàn)載體動脈非狹窄性動脈粥樣硬化斑塊，上述斑塊可堵塞穿支開口或延伸至穿支開口近端導(dǎo)致皮層下梗死，因此通過HR-MRI發(fā)現(xiàn)載體動脈斑塊及其與穿支開口的位置關(guān)系可以輔助診斷BAD（圖3）。Chung等[2]通過HRMRI研究顯示60%（9/15例）的急性皮層下梗死患者存在載體動脈斑塊，發(fā)現(xiàn)存在載體動脈斑塊患者更易出現(xiàn)符合BAD診斷的梗死灶。Miyaji等[39]報道了1例腦橋旁正中動脈梗死患者，HR-MRI顯示基底動脈斑塊延伸至旁正中動脈起始部位。最近一項豆紋動脈供血區(qū)深部梗死的HR-MRI隊列研究發(fā)現(xiàn)存在載體動脈的負性重構(gòu)現(xiàn)象，也從一定程度上解釋了BAD相關(guān)卒中行HR-MRI檢查能觀察到明顯的動脈粥樣硬化而MRA卻并未顯示管腔狹窄[40]。近幾年中國學(xué)者針對BAD的高分辨全腦血管管壁影像學(xué)的研究可同時顯示載體動脈管壁及穿支動脈長度、數(shù)量等形態(tài)學(xué)特征，部分研究結(jié)果提示皮層下單發(fā)梗死癥狀側(cè)的穿支動脈數(shù)量和長度較對側(cè)或?qū)φ战M顯著減低，進一步證實皮層下單發(fā)梗死與穿支動脈相關(guān)[41-42]。遺憾的是，迄今HR-MRI無法直視穿支動脈管壁本身，因此期待影像學(xué)的進一步優(yōu)化。

另外，研究者也試圖通過更先進的影像檢查方法來更精準地診斷BAD。近期研究發(fā)現(xiàn)，高場強MRI（7T MRI）及超高分辨率CTA（ultra-high-resolution CTA）可較清晰顯示穿支動脈，未來可能具有較大的診斷潛力[43-44]。

圖3 穿支動脈粥樣硬化性疾病相關(guān)卒中

4 BAD的臨床影像診斷

BAD的定義和概念源于病理，迄今無公認的臨床影像診斷標準，多數(shù)研究沿用目前普遍接受的BAD影像標準，主要通過DWI上梗死灶與載體動脈的位置關(guān)系來確定：深部小梗死灶局限于1個或少數(shù)幾個穿支動脈供血區(qū)域。豆紋動脈供血區(qū)BAD，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為冠狀位自下向上似扇形擴展的“逗號樣”梗死灶或頭部軸位DWI影像上≥3個層面（層厚5～7 mm），病灶直徑≥15 mm。腦橋BAD，在腦橋旁正中動脈供血區(qū)，梗死病灶在頭部軸位DWI上由腦橋深部延伸至腦橋腹側(cè)表面。

除了影像標準外，BAD診斷還需結(jié)合臨床特征，排除其他缺血性卒中的病因，主要包括：①心臟檢查除外心源性栓塞，輔助檢查排除夾層，血管炎等其他病因；②腦血管檢查顯示同側(cè)顱外大動脈無＞50%狹窄或易損斑塊，載體動脈無＞50%狹窄（HR-MRI顯示載體動脈斑塊不能除外BAD）。

5 BAD與缺血性卒中病因分型的關(guān)系

長期以來，BAD能否作為缺血性卒中的一個獨立病因一直存在爭議。目前臨床及研究中廣泛應(yīng)用TOAST分型進行卒中病因分型診斷[45]，TOAST分型中并未將BAD單獨列出，而是將其納入小動脈病變類型或被歸入隱源性卒中，這種分類顯然不符合BAD相對獨立的病理特征。2014年，Hart等[46]提出的不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）這一概念，指出ESUS是隱源性卒中的重要組成，并提出ESUS病因多數(shù)仍為心源性栓塞。然而，近期發(fā)表的利伐沙班vs阿司匹林對近期原因不明栓塞性卒中患者的卒中及系統(tǒng)性栓塞的二級預(yù)防作用（Rivaroxaban Versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients With Recent Embolic Stroke of Undetermined Source，NAVIGATE ESUS）亞組分析發(fā)現(xiàn)，在入組的3972例ESUS患者中，12.5%為BAD相關(guān)卒中，提示在ESUS中BAD是較為常見的病因類型，特別是亞洲人群和東歐人群[47]。2012年，高山等[3]首次在中國缺血性卒中病因分型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）中，對穿支動脈疾病進行單獨分類。根據(jù)CISS分型，對于穿支動脈區(qū)存在孤立梗死灶的患者，如果發(fā)現(xiàn)其載體動脈有粥樣硬化斑塊或任何程度的粥樣硬化性狹窄，則歸入大動脈粥樣硬化型，其他被歸入穿支動脈疾病。因此，Caplan提出的BAD的3種病理表現(xiàn)形式在CISS分型中被分別歸類到大動脈粥樣硬化型（載體動脈的粥樣硬化斑塊堵塞穿支動脈開口，載體動脈的動脈粥樣硬化斑塊延伸至穿支動脈開口處）或者穿支動脈疾病（穿支動脈起始部的微動脈粥樣硬化）。但是CISS分型中的穿支動脈病依然包括動脈粥樣硬化和小動脈纖維玻璃樣變兩種病理形式，所以依然未將BAD視為一種獨立的病因，或者仍無法從技術(shù)上將BAD與SVD這兩種病因真正做出區(qū)別。

6 BAD的治療和預(yù)防

BAD的治療包括急性期治療和二級預(yù)防，基于上述卒中發(fā)生及早期進展的機制，急性期維持血壓和腦灌注，避免不恰當(dāng)?shù)慕笛獕褐委熀头e極抗血小板、強化他汀治療非常關(guān)鍵。遺憾的是，盡管給予上述優(yōu)化藥物治療，仍有部分患者卒中進展導(dǎo)致預(yù)后不良，因此未來探索BAD的精準化治療迫在眉睫。

6.1 急性期溶栓治療 迄今缺乏專門針對BAD治療的較大規(guī)模隨機對照試驗，目前BAD的急性期治療主要遵循缺血性卒中急性期治療指南。由于不合并大血管狹窄，血管內(nèi)治療對于BAD患者并不適用。穿支動脈原位血栓形成可能是BAD相關(guān)卒中的重要發(fā)病機制之一，因此理論上靜脈溶栓治療對BAD相關(guān)卒中可能有效。Mustanoja等[48]回顧性分析了957例接受靜脈rt-PA溶栓治療患者的病因分型，結(jié)果顯示穿支動脈區(qū)域孤立梗死患者相對于其他類型缺血性卒中，溶栓治療后出血率更低，神經(jīng)功能預(yù)后更好。但上述研究僅為回顧性研究，也未對穿支梗死進行更細致的分類，因此BAD相關(guān)卒中的靜脈溶栓治療的有效性和安全性還需進一步的前瞻研究證實。

BAD相關(guān)卒中臨床上易出現(xiàn)癥狀波動或進展加重，在急性期治療中面臨挑戰(zhàn)，是目前BAD相關(guān)卒中的治療難點。個別研究關(guān)注了BAD患者經(jīng)rt-PA靜脈溶栓后是否能夠有效預(yù)防END發(fā)生，Park等[6]的研究連續(xù)入組了35例豆紋動脈供血區(qū)BAD相關(guān)卒中，其中9例溶栓患者中66.7%發(fā)生了END，其他26例未溶栓患者中69.2%發(fā)生了END，結(jié)果顯示靜脈rt-PA溶栓并未有效預(yù)防END，也未顯著改善患者的預(yù)后。上述研究均來源于回顧性或單中心小樣本研究，存在明顯的局限性。

6.2 BAD的抗栓治療 抗血小板治療是BAD相關(guān)卒中急性期和二級預(yù)防的重要治療方案，特別是出現(xiàn)END時，聯(lián)合抗血小板藥物治療非常關(guān)鍵，主要采用的方案包括阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷等。西洛他唑具有血管擴張和內(nèi)皮保護作用，鑒于其作用機制及前期研究的結(jié)果，研究者推測西洛他唑聯(lián)合其他抗血小板藥物可能對預(yù)防BAD患者的病情進展有效[49]。Kimura等[50]對141例BAD相關(guān)卒中患者進行了多中心前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)早期西洛他唑聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷較單抗血小板治療能夠顯著減少END的出現(xiàn)。此外，研究者還探索了新的抗血小板藥物的治療效果，如血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班，具有起效快、作用強、半衰期短的特點，可能對于控制BAD患者的癥狀反復(fù)刻板發(fā)作或END有效。我國學(xué)者近期發(fā)表了一項小型的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用替羅非班對于終止CWS發(fā)作及改善預(yù)后可能具有潛在的效果[51]。在進展性卒中患者中進行的研究結(jié)果顯示，替羅非班靜脈泵入維持至少24 h，僅在小動脈閉塞型的亞組（多數(shù)可歸類為BAD相關(guān)卒中）患者中顯著改善神經(jīng)功能癥狀[52]。上述小樣本結(jié)果提示，替羅非班在預(yù)防BAD患者的癥狀加重和改善預(yù)后等方面具有較大的潛力，未來需要多中心隨機對照研究針對替羅非班的安全性和有效性進行進一步研究。

BAD的病理為動脈粥樣硬化性，理論上抗凝治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的效果有限。NAVIGATE ESUS研究亞組分析顯示，與阿司匹林比較，BAD患者應(yīng)用新型口服抗凝藥利伐沙班并未能顯著降低卒中或栓塞事件復(fù)發(fā)，但主要出血事件也未顯著增加[47]。

鑒于BAD相關(guān)卒中及END的機制尚不完全明確，針對多種機制的綜合治療也是目前臨床應(yīng)用和研究探索的方向，如抗凝、抗血小板、神經(jīng)保護、升壓及擴容等。Yamamoto等[53]提出聯(lián)合應(yīng)用選擇性凝血酶抑制藥（阿加曲班）、抗血小板、血管擴張藥（西洛他唑）和自由基清除劑（依達拉奉）的“雞尾酒療法”治療BAD，與傳統(tǒng)治療組（單用奧扎格雷、阿加曲班或二者聯(lián)用）比較，雖然前者未能預(yù)防BAD患者的END，但1個月后的mRS評分顯著降低。

6.3 控制危險因素 積極控制BAD的危險因素對于阻止BAD早期進展及預(yù)防卒中復(fù)發(fā)非常關(guān)鍵?？紤]到BAD的動脈粥樣硬化病理改變，他汀類藥物具有改善血管內(nèi)皮功能、抗炎和神經(jīng)保護作用，可能對BAD的早期進展有額外的效果。Ryoo等[40]的研究發(fā)現(xiàn)對BAD患者給予早期強化他汀類藥物治療，HR-MRI顯示動脈粥樣硬化斑塊變得更小和更穩(wěn)定。但目前尚無強化他汀治療改善BAD臨床預(yù)后的臨床研究。

綜上所述，BAD是一種獨立的疾病概念，是引起急性孤立性皮層下梗死的常見和重要的病理機制之一，值得關(guān)注。但目前尚未形成統(tǒng)一的臨床診斷標準，針對BAD的臨床診治及研究工作仍面臨挑戰(zhàn)，先進的影像學(xué)檢查方法具有較大的潛力突破診斷瓶頸。BAD相關(guān)卒中急性期易出現(xiàn)癥狀波動或神經(jīng)功能惡化，早期給予有效的治療措施對于改善預(yù)后相當(dāng)重要。BAD的治療仍存在爭議，至今尚未發(fā)現(xiàn)能阻止BAD患者早期病情進展的有效治療方法，未來還需更多大規(guī)模的臨床試驗尋找BAD的最佳治療方案。

【點睛】穿支動脈粥樣硬化性疾病是導(dǎo)致缺血性卒中的一種重要的病理機制，具有獨特的臨床、影像及預(yù)后特征。