同型半胱氨酸與高血壓患者輕度認(rèn)知障礙的相關(guān)性

宋彥麗，林杰，夏文靜，薛斌，武一平

臨床試驗(yàn)及流行病學(xué)研究表明，血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病相關(guān)，是冠心病、卒中等心腦血管疾病及認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[1-3]。高血壓是腦梗死發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且長(zhǎng)期高血壓可以導(dǎo)致腦小血管病的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[4]。本研究旨在探討Hcy與高血壓患者輕度認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系，為預(yù)防或延緩高血壓患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙提供理論依據(jù)。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入2017年1月-2018年2月邯鄲市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)收治的高血壓患者。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2018年《中國(guó)高血壓病防治指南》建議的標(biāo)準(zhǔn)[5]，即非同日3次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mm Hg和（或）舒張壓≥90 mm Hg，并行相關(guān)檢查，排除繼發(fā)性高血壓。

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲的原發(fā)性高血壓患者；患者神志清楚，能配合檢查并完成認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng)；入院后24 h內(nèi)采集血液樣本，完成實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)（血脂、腎功能、Hcy等）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的失語、視力或聽力障礙、肢體力弱不能配合檢查者；癡呆；阿爾茨海默病、帕金森綜合征、癲癇、酗酒以及精神疾?。回氀?、白血病、甲狀腺功能減退、銀屑病、惡性腫瘤；有腦外傷、卒中病史；有一氧化碳中毒或其他原因引起昏迷史；合并身體其他系統(tǒng)疾病從而明顯影響患者日常生活、工作或?qū)W習(xí)；近2周內(nèi)有因各種原因服用維生素B12或葉酸史。

1.2 研究方法

（1）資料收集：包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息（性別、年齡、受教育程度）、既往史（吸煙、飲酒、冠心病、糖尿病、高脂血癥）、實(shí)驗(yàn)室檢查（TC、TG、LDL-C、尿酸、Hcy），以及患者住院期間的Hachinski缺血指數(shù)量表、MMSE、MoCA評(píng)分，量表由統(tǒng)一經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。

（2）H型高血壓定義及分組：H型高血壓定義為伴有Hcy水平升高的高血壓[6]，根據(jù)血漿Hc y水平，將患者分為單純型高血壓組（Hcy＜15 μmmol/L）與H型高血壓組（Hcy≥15 μmmol/L）。

（3）MCI標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《血管性認(rèn)知障礙診治指南》[4]，主訴或知情者報(bào)告患者有認(rèn)知損害，客觀檢查也有認(rèn)知損害的證據(jù)，MoCA評(píng)分＜27分，MMSE評(píng)分21～24分，且Hachinski缺血指數(shù)量表≥7分；日常能力基本正常；復(fù)雜的工具性日常能力可以有輕微損害；不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，不符合正態(tài)分布則用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）來表示；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和構(gòu)成比來表示。計(jì)量資料如果符合正態(tài)分布，組間差異比較采用t檢驗(yàn)，如不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)分析Hcy與MCI的相關(guān)性。將所有采集的變量作為自變量，MCI為因變量，采用多因素Logistic回歸分析高血壓患者M(jìn)CI的影響因素。所有數(shù)據(jù)分析使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線信息的比較 共納入原發(fā)性高血壓患者113例，其中單純型高血壓組49例（43.4%），H型高血壓組64例（56.6%）。與單純型高血壓組患者相比，H型高血壓組患者男性比例較高（76.6% vs 57.1%），吸煙比例較高（50.0% vs 22.4%），糖尿病史比例較低（17.2%vs 34.7%），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，兩組患者的TC、TG、LDL-C、尿酸水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而兩組患者的Hcy水平差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 兩組患者認(rèn)知功能的比較 H型高血壓組患者的MMSE評(píng)分（24.94±1.83 vs 27.96±1.54）和MoCA評(píng)分（23.45±2.47 vs 27.24±1.80）均低于單純型高血壓組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。Spearman秩相關(guān)分析顯示，Hcy水平與MMSE和MoCA評(píng)分存在負(fù)相關(guān)性（分別為r=-0.513和r=-0.500，均P＜0.001）。

2.3 高血壓患者輕度認(rèn)知功能障礙的多因素分析 共60例MCI患者。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高齡、H型高血壓是高血壓患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與單純型高血壓患者相比，H型高血壓患者認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR 22.218，95%CI 8.243～59.654），且Hcy水平每升高1 μmol/L，MCI的風(fēng)險(xiǎn)增加8.4%（表2）。

3 討論

Hcy是一種含硫的非必需氨基酸，參與半胱氨酸和蛋氨酸的代謝，在體內(nèi)主要通過3條途徑代謝，即甲基化途徑、轉(zhuǎn)硫途徑和直接途徑，其中甲基化途徑代謝給中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了充足的甲基供體，不但產(chǎn)生了乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)，而且促進(jìn)了脫氧核糖核酸的形成[7]。蛋氨酸或半胱氨酸代謝功能障礙均會(huì)形成高同型半胱氨酸血癥，導(dǎo)致小血管損害，引發(fā)腦白質(zhì)變性或無癥狀腦梗死等，而腦白質(zhì)變性和無癥狀腦梗死均是認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素[8]。Lu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥促進(jìn)腦白質(zhì)損害癥狀出現(xiàn)，并與其病變程度關(guān)系密切。

大量研究表明，高同型半胱氨酸血癥不僅與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病存在相關(guān)性，同時(shí)也是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[2，10-11]。Price等[2]發(fā)現(xiàn)Hcy水平升高是血管性認(rèn)知功能障礙和癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Beydoun等[11]研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥的患者癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加（RR 1.93，95%CI 1.50～2.49）。本研究發(fā)現(xiàn)Hcy水平與MMSE和MoCA評(píng)分存在負(fù)相關(guān)性，并且Hcy水平升高是高血壓患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Hcy水平每升高1 μmol/L，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加8.4%，這與既往的研究結(jié)果一致。

表1 兩組患者基線信息的比較

高血壓是引起認(rèn)知功能障礙的重要危險(xiǎn)因素之一，長(zhǎng)期的血壓升高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、微血管病變與腦動(dòng)脈硬化、腦血流量減少與代謝功能下降、腦內(nèi)低灌注與腦白質(zhì)損害等病理生理改變，進(jìn)而損害患者認(rèn)知功能[12]。Towfighi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸和高血壓作為腦血管病發(fā)生發(fā)展的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者具有強(qiáng)烈的協(xié)同作用，相比較無高同型半胱氨酸和高血壓的患者，可導(dǎo)致卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，且男性更高（男性O(shè)R 12.02，95%CI 6.36～22.73；女性O(shè)R 17.34，95%CI 10.49～28.64）。高血壓和高同型半胱氨酸均是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，H型高血壓是高血壓和高同型半胱氨酸的疊加，二者共同作用使其對(duì)認(rèn)知功能障礙的機(jī)制變得更加復(fù)雜。楊延芳等[14]對(duì)100例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)H型高血壓患者更易發(fā)生認(rèn)知功能損害，且認(rèn)知功能損害的程度與血漿Hcy水平呈正相關(guān)，國(guó)內(nèi)其他學(xué)者的研究得出了相似的結(jié)果[10，15]。本研究發(fā)現(xiàn)與單純型高血壓組相比，H型高血壓組患者的MMSE和MoCA明顯降低，且Spearman相關(guān)分析提示Hcy水平與認(rèn)知障礙評(píng)分存在負(fù)相關(guān)性。經(jīng)過多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平升高是高血壓患者輕度認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且與單純型高血壓患者相比，H型高血壓患者認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，這與Towfighi等[13]的研究結(jié)果相似，提示我們，對(duì)于H型高血壓患者，應(yīng)該積極給予降壓和降Hcy治療，延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生。

本研究還存在一些不足之處：①本研究的樣本量較小，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究；②本研究是一個(gè)橫斷面研究，沒有對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)和隨訪；③本研究納入的是高血壓住院患者，血壓水平較高或控制不良，未納入那些血壓控制良好的患者，研究結(jié)論不能完全推廣到真實(shí)世界中的高血壓患者。因此，在未來的研究中，需要進(jìn)行大樣本的前瞻性研究，來進(jìn)一步探討Hcy水平與高血壓患者輕度認(rèn)知障礙的相關(guān)性以及藥物治療的有效性。

表2 高血壓患者輕度認(rèn)知功能障礙的多因素分析

【點(diǎn)睛】本研究顯示血漿同型半胱氨酸水平升高是高血壓患者輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。