急性前循環(huán)缺血性卒中血管內治療術后早期腦血流自動調節(jié)功能與預后關系研究

張哲，濮月華，于蕾，2，段婉瑩，米東華，劉麗萍

隨著取栓裝置的更新以及基于神經(jīng)影像技術對治療時間窗的拓展，近年一系列大型臨床研究顯示血管內治療（endovascular therapy，EVT）能夠顯著改善急性缺血性卒中患者的預后[1-4]。支架取栓等EVT操作對血管內皮的損傷及其引起的血流動力學改變，也逐漸引起重視，這些腦血流動力學異?？赡苁菍е禄颊哳A后不良的原因之一[5-6]。腦血流自動調節(jié)（cerebral autoregulation，CA）受損參與了缺血性卒中后的病理生理變化，并可能影響患者的預后。對于EVT后的患者，如果能在術后早期評價CA功能，可能有助于識別腦血流動力學異常并進而影響預后的高?；颊摺Ｄ壳岸繙y定CA的方法雖然較多，但尚無公認的“金標準”。通過傳遞函數(shù)分析（transfer function analysis，TFA）計算相位差和增益，以及通過Spearman相關性分析計算平均血流速度指數(shù)（mean flow velocity index，Mx）是兩種常用的評估CA的方法。本研究擬比較兩種方法得出的血流自動調節(jié)參數(shù)與EVT患者術后預后的相關性。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 本研究為單中心前瞻性研究，患者來自正在進行中的前瞻性登記隊列（急重癥缺血性卒中血管再通治療后監(jiān)測與管理的隊列研究，注冊網(wǎng)址www.chictr.org.cn，登記號ChiCTR1900022154）。連續(xù)入組2017年6月-2020年2月就診于首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院的患者。

本研究入組標準：①年齡≥18歲；②急性前循環(huán)缺血性卒中，符合《急性缺血性卒中血管內治療中國指南2018》推薦的EVT指征[7]，并接受EVT治療，開通動脈為本次卒中的責任動脈；③EVT術后48 h內啟動CA監(jiān)測；④患者或法定監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標準：①休克、嚴重心功能衰竭、嚴重室性心律失?；蚱渌w征不穩(wěn)定患者；②主動脈弓夾層或雙側鎖骨下動脈重度狹窄，可能影響無創(chuàng)動脈壓測量結果；③既往3個月內有卒中病史，或發(fā)病前mRS≥3分；④顳窗透聲不佳。

EVT患者的術后處理，包括術后血壓水平，均由臨床醫(yī)師根據(jù)現(xiàn)行指南和臨床經(jīng)驗決定。本研究方案由首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會審查批準（KYSQ 2020-292-01）。

1.2 前循環(huán)缺血性卒中血管內治療指征 以下3種情況均符合EVT指征：①發(fā)病6 h內、發(fā)病前mRS 0～1分、缺血性卒中由頸內動脈或大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）M1段閉塞引起、NIHSS≥6分、ASPECTS≥6分；②最后正常時間6～16 h、符合應用DWI或CTP聯(lián)合臨床不匹配治療醒后卒中和晚就診卒中患者用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究或影像評估篩選缺血性卒中患者行血管內治療研究3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）研究入組標準；③距最后正常時間在16～24 h、符合DAWN研究入組標準的前循環(huán)大血管閉塞患者。如果患者符合靜脈rt-PA溶栓標準、無靜脈溶栓禁忌，則行靜脈溶栓橋接EVT治療。

EVT治療的方式包括動脈內rt-PA或尿激酶溶栓、使用可回收支架、抽吸裝置取栓，以及局部球囊擴張和（或）支架置入術。

1.3 腦血流自動調節(jié)功能監(jiān)測 患者取仰臥位，佩戴TCD（德國Compumedics DWL公司）探頭頭架，將2.5 MHz TCD探頭固定在顳窗，設置取樣深度50～65 mm，探查記錄雙側MCA血流速度（flow velocity，F(xiàn)V）信號。使用CNAP?監(jiān)護儀500型（奧地利CNSystems公司）獲得無創(chuàng)動脈壓。具體方法為：將CNAP?測壓指套套在示指、中指第一指節(jié)，通過兩個指套交替充氣測壓及設備自帶算法，得到動脈壓（arterial blood pressure，ABP）波形，同時每30min測量同側肱動脈袖帶壓進行校正。使用Nicolet?v44型放大器（美國Natus公司）同步采集FV和ABP信號，采樣率500 Hz，記錄時間不短于2 h。

1.4 信號處理 人工刪除帶有偽跡的記錄片段后用Matlab2019b（美國Mathworks公司）處理FV和ABP信號。TFA參數(shù)計算方法：利用互相關函數(shù)計算FV和ABP信號之間可能出現(xiàn)的延遲，以修正獲得同步信號，再用3階巴特沃斯低通濾波器（截止頻率0.5 Hz）防止信號混疊后，將信號降采至1 Hz，之后按照《傳遞函數(shù)分析動態(tài)腦血流自動調節(jié)：源于國際腦血流自動調節(jié)研究網(wǎng)絡的白皮書》推薦的方法[8-9]，分別計算極低頻（0.02～0.07 Hz）、低頻（0.07～0.20 Hz）、高頻（0.20～0.50 Hz）的相位差、增益和一致性，以一致性≥0.5為取樣臨界值。按照Hori等[10]描述的方法，計算Mx：首先將FV、ABP信號進行10 s平均濾波，降采為0.1 Hz，再計算每30對平均動脈壓（mean ar terial pressure，MAP）和FV的Spearman相關系數(shù)，得到窗長為5 min的Mx，最后計算每次監(jiān)測的Mx平均值。

1.5 臨床指標收集 收集患者的人口學信息；BMI、入院時血壓、實驗室檢查結果、是否進行了靜脈溶栓治療；既往病史（高血壓、糖尿病、心房顫動、TIA或卒中）及吸煙和飲酒史（分別定義為至就診時1年之內至少吸煙1次、飲酒至少1次/月）。由獨立的研究員評價患者的基線（EVT術前）及術后7 d的NIHSS評分，通過面對面或電話隨訪獲取90 d mRS評分。通過計算ΔNIHSS（術后7 d NIHSS評分-基線NIHSS評分）評價短期內臨床改善情況。根據(jù)EVT術前、術后24～48 h的CTP或MRI分別測量腦梗死體積，并計算增加的梗死體積（術后24～48 h腦梗死體積-術前腦梗死體積）。術后血管再通情況用mTICI評估。

以90 d mRS 0～2分定義為預后良好，mRS≥3分為預后不良，比較預后良好與不良患者之間的人口學信息、臨床指標及CA參數(shù)的差異。分析不同CA參數(shù)與基線NIHSS評分、ΔNIHSS、90 d mRS評分、術前梗死體積、梗死體積增加的相關性。

1.6 統(tǒng)計學方法 使用StataMP 16.0軟件（美國Stata公司）進行統(tǒng)計分析。使用描述符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，使用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)；計數(shù)資料用率表示。計數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗或Fisher精確概率法；偏態(tài)分布的計量資料使用Wilcoxon秩和檢驗。相關性分析采用Spearman相關方法分析。以90 d預后為因變量，以單因素分析中P＜0.1的CA指標為自變量，以性別、年齡及單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的臨床變量為協(xié)變量進行多因素Logistic回歸，計算CA指標的OR值和95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。死體積、90 d mRS評分為負相關（r值分別為-0.282、-0.276，P值分別為0.043、0.048），極低頻相位差與基線NIHSS評分、ΔNIHSS、梗死體積增加無相關性，低頻、高頻相位差以及各頻帶增益與各臨床、影像指標均無相關性。

2.3 多因素分析 校正性別、年齡、基線NIHSS評分、術前梗死體積后，多因素回歸分析顯示CA參數(shù)中僅Mx是90 d預后良好的獨立影響因素（OR 132.69，95%CI 5.71～3081.96，P=0.002）。

2 結果

2.1 基線特征 共有52例EVT術后患者完成CA監(jiān)測，其中男性45例（86.54%）、年齡36～85歲（平均61.02±10.06歲），共6例患者在90 d內死亡?；€NIHSS 14（11～18）分，從EVT到啟動CA監(jiān)測平均用時30.27±15.07 h，去除偽跡后每段記錄平均2.03±0.76 h。90 d預后良好18例，預后不良34例，與預后良好患者相比，預后不良患者的基線NIHSS評分及術前梗死體積更高，差異有統(tǒng)計學意義，其余臨床指標差異無統(tǒng)計學意義（表1）；預后不良患者CA指標中的Mx較高，其余CA指標差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

2.2 腦血流自動調節(jié)功能參數(shù)的相關性分析Mx與ΔNIHSS、90 d mRS評分、術前梗死體積、梗死增加體積均為正相關（r值分別為0.299、0.382、0.561、0.286，P值分別為0.031、0.005、＜0.001、0.040），與基線NIHSS評分無相關性（r=0.131，P=0.36）。TFA計算得到的CA參數(shù)中，僅極低頻相位差與術前梗

3 討論

多項大型研究已證實了EVT治療經(jīng)過篩選的急性缺血性卒中的有效性，對于此類患者預后的影響因素的探討越來越引起人們的注意[11-13]。本研究表明，EVT術后48 h內CA受損是影響患者預后的危險因素之一。通過比較TFA和Spearman相關性分析兩種方法，確定Mx與90 d功能預后存在更為顯著的相關性。

根據(jù)CA定義，可將自動調節(jié)過程理解為高通濾波，即生理狀態(tài)下腦阻力血管能抵消動脈壓的低頻振蕩成分（＜0.20 Hz），而高頻振蕩（＞0.20 Hz）成分可以無阻礙地通過成為腦血流振蕩[8-9]。TFA假設CA為線性控制系統(tǒng)，通過傅里葉變換，計算輸入信號（動脈壓）與輸出信號（腦血流速度）波形增益和相位差，增益、相位差越大，提示CA功能越完整。TFA的不足之處是目前尚無公認的提示CA受損的診斷切點。Mx由計算動脈壓和腦血流速度的Spearman相關性得出，存在相對公認的診斷切點，即Mx≥+0.4時CA功能受損[10]。

目前有研究提示在接受血管再通治療的急性缺血性卒中患者中，CA功能與預后存在相關性。Chi等[14]使用TFA分析了86例缺血性卒中患者發(fā)病后3～7 d的CA功能，發(fā)現(xiàn)90 d預后差（mRS≥2分）的患者極低頻相位差小，極低頻相位差＜61°是不良預后的獨立危險因素

（OR 4.90，P=0.024）。近期Tian等[16]的研究入組了62例接受EVT治療急性缺血性卒中的患者，分別于發(fā)病后24 h、72 h、7 d使用TFA監(jiān)測分析CA功能，發(fā)現(xiàn)發(fā)病7 d內患者雙側CA功能均受損；多因素回歸分析顯示24 h患側相位差減低是影響90 d功能預后的獨立危險因素（校正OR 0.889，P=0.009）。本研究未發(fā)現(xiàn)接受EVT治療的缺血性卒中患者90 d預后良好與預后不良患者的極低頻相位差存在統(tǒng)計學差異，僅發(fā)現(xiàn)極低頻相位差與術前梗死體積、90 d mRS評分存在相關性，未能證實相位差減低是90 d預后不佳的獨立危險因素。我們推測引起這種差異的原因可能為：①本研究中預后良好組的極低頻相位差（中位數(shù)38.35°）也明顯低于61°，提示動脈內操作使CA受損更嚴重，TFA可能不適用于提示此類患者預后；②本研究CA監(jiān)測時間相對更長（2 h以上），在此期間患者自發(fā)血壓波動等因素可能引起TFA參數(shù)發(fā)生較大的動態(tài)變化，干擾了TFA參數(shù)對預后的判斷；③本研究在EVT術后48 h監(jiān)測CA，與Tian等[16]的研究存在監(jiān)測時間點的差異。

表1 基線特征組間比較

表2 腦血流自動調節(jié)參數(shù)組間比較

本研究的相關性分析表明，Mx與基線N IHS S評分無相關性，但是M x數(shù)值越大提示CA受損越重，與術后短期內癥狀加重、梗死體積增加、遠期預后不佳呈正相關。Reinhard等[15]使用Mx和相位差評價16例MCA閉塞且接受靜脈rt-PA溶栓患者的CA功能，發(fā)現(xiàn)預后差（90 d mRS≥3分）的患者溶栓后5 d內患側Mx增加、相位差減低，而預后良好的患者兩側Mx、相位差無顯著差異。

過高或過低的血壓均可引起患者CA功能進一步惡化，意味著血壓波動可引起CA參數(shù)變化，所以除了預測EVT術后患者的臨床預后的作用，術后早期進行長程CA監(jiān)測還可能有助于指導術后血壓管理。Petersen等[17]入組90例EVT術后患者，使用基于近紅外光譜儀的CA參數(shù)TOx（計算方法類似Mx）評價即刻MAP是否在CA范圍之內，發(fā)現(xiàn)MAP高于CA上限的時間百分比與90 d預后不良（mRS≥3分）相關（每升高10%：OR 1.84，P=0.002）。本研究發(fā)現(xiàn)長程CA監(jiān)測條件下，Mx與臨床、影像結局變量存在相關性，未來可進一步利用Mx明確術后合適的血壓范圍。

本研究存在一些不足之處。首先，本研究中的CA評估方法均無法用于顳窗透聲不佳的患者，據(jù)文獻報道，老年、女性是顳窗透聲不佳的相關因素[18]，本研究采用的方法對于這類人群應用受限，可能造成結果偏倚。其次，本研究男性患者多于女性，除了女性更易顳窗透聲不佳的原因，也可能與我國男性卒中發(fā)病率更高有關[19]。再次，本研究未探討EVT術后CA功能隨時間的演變。此外，測量腦梗死體積的方法不同、術中是否全身麻醉、術后高度個體化的血壓管理、術后責任動脈殘余狹窄程度，均有可能對研究結果造成偏倚。下一步擬通過增加樣本量、增加CA監(jiān)測時間節(jié)點，進一步明確急性缺血性卒中EVT術后CA受損與預后之間的關系。

【點睛】本研究對急性前循環(huán)缺血性卒中血管內治療后患者的CA功能采用了不同方法的指標評價，結果顯示Spearman相關性分析計算的Mx能更好地反映患者的90 d預后。