血小板活化因子與慢性自發(fā)性蕁麻疹關(guān)系的研究進(jìn)展

李夢麗 郭建輝，2 趙 娜，2 郭 雯，2 宮 克 王 芳 杜凱晴 張 曼

1.河北中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)外科學(xué)教研室，河北石家莊 050091；2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科，河北滄州 061001

蕁麻疹是一種由于肥大細(xì)胞(MC)活化現(xiàn)象誘導(dǎo)的使患者皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及通透性增加而出現(xiàn)的局限性水腫反應(yīng)，為臨床上常見的一種皮膚科疾病，而其中0.1%的患者則可發(fā)展為一種發(fā)病原因不甚清楚的特殊類型，即慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)，對患者的生活質(zhì)量造成很大影響的慢性炎癥皮膚病，目前認(rèn)為25%～45%的人群為自身免疫性紊亂的多因素致病結(jié)果。近年通過非經(jīng)典發(fā)病機(jī)制的探索來解決難治性、反復(fù)性、發(fā)病機(jī)制不明性蕁麻疹的診療問題引起了重視。MC 和嗜堿粒細(xì)胞能導(dǎo)致血管擴(kuò)張，血漿外滲以及炎癥細(xì)胞遷移形成蕁麻疹病變，MC 活化的多通路過程在某一環(huán)節(jié)可以釋放出對其他參與炎癥反應(yīng)細(xì)胞有趨化作用的血小板活化因子(PAF)。由此可看出，PAF 與CSU 在某種程度上存在密切關(guān)系。本文通過國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行PAF 和CSU 關(guān)系的簡要論述，為相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)和機(jī)制探討提供理論支持。

1 概述

CSU 是一種常見且復(fù)雜病因不明的疾病，最近的指南將孤立的特發(fā)性血管性水腫納入CSU 的定義，但其他原因引起的血管性水腫，尤其是緩激肽介導(dǎo)的那些已經(jīng)排除在外[1]，盡管本病發(fā)病機(jī)制尚未得到很好解釋，仍然多認(rèn)為MC 及嗜堿粒細(xì)胞紊亂是本病的主要效應(yīng)物。CSU 發(fā)病的相關(guān)因素：①自身免疫機(jī)制。針對自身變應(yīng)原的IgE 自身抗體(Ⅰ型自身免疫)或靶向激活MC 受體的IgG 自身抗體(Ⅱb 型自身免疫)激活MC 發(fā)生[2-3]。②慢性炎癥、氧化應(yīng)激。血小板在激活后會釋放出炎癥介質(zhì)和活性氧，Rajappa 等[4]發(fā)現(xiàn)CSU 患者存在明顯的全身性炎癥和血小板氧化應(yīng)激。③細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)缺陷。CSU 患者M(jìn)C 和嗜堿粒細(xì)胞的病理激活導(dǎo)致通路信號失衡，會促進(jìn)MC 或嗜堿粒細(xì)胞自發(fā)脫粒，從而導(dǎo)致這些細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙或功能缺陷，隨后釋放組胺和其他蛋白質(zhì)和脂質(zhì)介體[5]，對CSU 的發(fā)生發(fā)揮重要作用。④維生素D。維生素D 已顯示具有潛在的免疫調(diào)節(jié)活性，且其與多種過敏性疾病的關(guān)系一直是研究熱點(diǎn)，諸多研究表明[6-7]CSU 患者與血清維生素D 水平具有相關(guān)性。⑤凝血異常。CSU與凝血級聯(lián)反應(yīng)的激活有關(guān)，在CSU 中血管內(nèi)皮細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞可能充當(dāng)組織因子(TF)表達(dá)細(xì)胞[8]，另外活化的凝血因子可能會誘導(dǎo)血漿外滲，繼而引起MC 脫顆粒在CSU 皮膚形成水腫性風(fēng)團(tuán)。Saini 等[9]、戴韻佳等[10]研究認(rèn)為，凝血酶原片段、多肽和D-二聚體等與凝血功能密切相關(guān)的指標(biāo)與CSU 病情嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。在PAF 參與下的慢性炎癥，氧化應(yīng)激環(huán)節(jié)與本病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，且抗PAF 制劑的研制可能成為治療CSU 的關(guān)鍵靶標(biāo)。

PAF 是一種有效的磷脂介體，可通過應(yīng)激、趨化因子、吞噬細(xì)胞刺激、外源性抗原或內(nèi)源性IgE/IgG、凝血酶、白介素(IL)-1、細(xì)菌或鈣離子載體而快速合成，對PAF 的研究主要基于它重要的細(xì)胞信號傳導(dǎo)功能，以及作為多種慢性疾病的危險(xiǎn)因素發(fā)揮促炎癥因子作用而受到關(guān)注[11-12]。一項(xiàng)觀察性研究[13]表明，CSU中PAF 水平的提高預(yù)示了抗組胺藥的難治性。PAF參與多種變態(tài)反應(yīng)，通過趨化作用刺激細(xì)胞脫顆粒及從白細(xì)胞釋放氧自由基來增加炎癥[14-15]，PAF 可以在兩個(gè)階段激活嗜酸粒細(xì)胞加重CSU 的病理反應(yīng)：①嗜酸粒細(xì)胞的快速活化是由G 蛋白完成的，G 蛋白在磷脂酶Cβ 的參與下導(dǎo)致氧衍生自由基快速且短暫的釋放；②在PAF 的參與下發(fā)生，但嗜酸粒細(xì)胞必須另外通過涉及β 細(xì)胞黏附刺激2 整聯(lián)蛋白，此階段的特征是氧衍生自由基的釋放緩慢且過程更長。此外，它還促進(jìn)炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附作用，而血管內(nèi)皮通過PAF 的作用增加了血管壁的通透性，表現(xiàn)在皮膚上的風(fēng)團(tuán)和炎癥反應(yīng)的發(fā)展。

2 PAF 與CSU 的關(guān)系

2.1 PAF 變態(tài)反應(yīng)的主要介質(zhì)

CSU 是一種慢性炎癥過敏皮膚病，其定義為反復(fù)發(fā)癢的風(fēng)疹，伴有或不伴有血管性水腫，發(fā)作時(shí)間應(yīng)連續(xù)或間歇性存在至少6 周，抗原及其特異性IgE 的刺激最初會激活MC 并釋放大量組胺。幾分鐘后，活化的MC 從頭合成并分泌PAF 和PGD2。MC 活化后，抗原及其特異性IgG 刺激嗜堿粒細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞從頭合成PAF，并以比MC 更高的濃度釋放PAF[16]。PAF 是在炎癥條件下由活化的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放的循環(huán)脂質(zhì)介體。PAF 不僅介導(dǎo)血小板聚集，而且通過單個(gè)受體在先天和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮廣泛的生物學(xué)功能。比較變態(tài)反應(yīng)中組胺、類胰蛋白酶和PAF 濃度診斷測量的重要性表明，血清PAF 的水平是最有用的，因?yàn)樗c變態(tài)反應(yīng)的嚴(yán)重程度準(zhǔn)確相關(guān)[17]。過敏性疾病體液中低密度嗜酸粒細(xì)胞增高認(rèn)為可能與PAF 刺激嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒相關(guān)[18]，另外認(rèn)為PAF和組胺既可以在不同組織和細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)彼此的釋放，同時(shí)又相互補(bǔ)充，在抵抗各種外源性刺激素的嗜酸性功能性反應(yīng)中內(nèi)源性PAF 也經(jīng)證實(shí)起到了關(guān)鍵作用。PAF 是一種合成酶，它被認(rèn)為是晚期變態(tài)反應(yīng)的主要介質(zhì)。

PAF 與CSU 的相關(guān)性可在其共同有變態(tài)反應(yīng)、炎癥反應(yīng)的病理過程窺其一二，其對CSU 的診斷及治療也有意義，PAF 作為超敏反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)型有效介體的作用得到越來越多的認(rèn)可。PAF 被血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)迅速水解并降解為無活性代謝產(chǎn)物lysoPAF，其活性與PAF 水平成反比[19]，并容易引起嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)，放大MC 活化的作用。其中PAF 信號傳導(dǎo)已發(fā)揮作用，PAF 水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，國內(nèi)外的相關(guān)研究也再次證實(shí)了這一理論[20-22]。在蕁麻疹的發(fā)病過程中，患者體內(nèi)的炎癥細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等處于活化狀態(tài)，分泌大量PAF，其水平與炎癥反應(yīng)的程度呈正相關(guān)，針對蕁麻疹的病因?qū)W及機(jī)制探討非常多樣。因此治療這種類型的病變復(fù)雜且通常無效，建議通過阻斷H1 受體主要作用于MC 的藥物，包括第一代和第二代抗組胺藥以及H2 受體阻斷劑作為輔助療法[18，23-25]。目前諸多研究表明具有PAF 拮抗作用的藥物對CSU 的治療效果顯著，尤其與無抗PAF 效果的抗組胺藥物相比[22]，盧帕他定對H1 受體和PAF 受體具有雙重親和力，能抑制PAF 誘導(dǎo)的脫顆?，F(xiàn)象。早期國外對于第二代抗組胺藥對PAF 誘導(dǎo)的皮膚反應(yīng)性的抑制作用、PAF對炎癥因子的釋放等方面研究較多，證實(shí)了PAF 關(guān)于本病的發(fā)生或?yàn)橹匾画h(huán)。近年Munoz-Cano 等[26]研究到盧帕他定在人肥大細(xì)胞LAD2 和hLMC 中均抑制PAF 誘導(dǎo)的MC 脫粒，其抗PAF 活性顯著高于另外幾組抗組胺藥。以上研究重在發(fā)現(xiàn)抗PAF 治療在CSU 癥狀控制和生活質(zhì)量改善方面優(yōu)勢明顯，且PAF是本病發(fā)生的重要介質(zhì)，在幾個(gè)小鼠模型驗(yàn)證了刺激組胺或白三烯誘導(dǎo)血管滲漏和血管活性介質(zhì)的釋放，同時(shí)用其他炎癥介質(zhì)阻抗PAF 策略減小了變態(tài)反應(yīng)的嚴(yán)重程度。

2.1.1 PAF 改變血管通透性 周圍組織中快速而明顯的血管滲漏導(dǎo)致組織水腫，這是變態(tài)反應(yīng)的標(biāo)志，PAF的作用包括舒張血管和增強(qiáng)血管的通透性，這可能是造成CSU 風(fēng)團(tuán)和血管性水腫的原因[27-28]。本病中過敏性介質(zhì)通過增加血流量和/或破壞內(nèi)皮屏障來誘導(dǎo)血管通透性過高，組胺和PAF 激活機(jī)制導(dǎo)致eNOS 活化，然后釋放一氧化氮。釋放的一氧化氮會引起血管舒張和/或VE 鈣黏著蛋白重新定位。PAF 通過在炎癥反應(yīng)中釋放血管活性胺來參與血小板聚集和活化，導(dǎo)致血管通透性增加，循環(huán)衰竭，心輸出量減少以及其他各種生物學(xué)效應(yīng)，Nakamura 等[16]認(rèn)為，血管內(nèi)皮生長因子或組胺刺激激活的一氧化氮介導(dǎo)的信號可能也參與PAF 誘導(dǎo)的血管高通透性。以上研究表明PAF參與的CSU 的發(fā)生及皮膚外在表現(xiàn)通過血管通透性的增加增強(qiáng)了其他介體發(fā)揮效應(yīng)的能力并加劇了風(fēng)疹塊的發(fā)展。

2.1.2 PAF 引起炎癥反應(yīng) 蕁麻疹的特征是在皮膚上形成風(fēng)團(tuán)和紅斑，通過直接或間接激活MC 可導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫粒并形成皮膚病變，MC 在急性和慢性蕁麻疹中都起著核心作用。血管內(nèi)皮生長因子和PAF 在蕁麻疹患者中起重要作用。這些因素通過增加皮膚中毛細(xì)血管的通透性并增強(qiáng)風(fēng)團(tuán)的形成來補(bǔ)充致病性變化。此外，PAF 能有效促進(jìn)血小板活化，導(dǎo)致血管壁的高通透性狀態(tài)，促使水腫和滲出，還可以通過進(jìn)一步激活參與炎癥的其他細(xì)胞的趨化作用來增強(qiáng)炎癥過程[29]，在慢性蕁麻疹中這種作用尤為明顯，且皮內(nèi)注射PAF 會誘發(fā)典型的蕁麻疹。研究PAF 在蕁麻疹發(fā)病機(jī)制中的作用研究表明，該因子能夠引起皮疹和紅斑，并且可以通過作用于炎癥細(xì)胞來增加皮膚損傷。其次，PAF 能增加中性粒細(xì)胞CD11b 的表達(dá)和增加血小板-白細(xì)胞的聚集，產(chǎn)生炎癥效應(yīng)的同時(shí)，能進(jìn)一步促使炎癥細(xì)胞聚集、浸潤而加大炎癥反應(yīng)，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，因此PAF 在CSU 炎癥過程中的相互作用與反向調(diào)節(jié)意義重大。

2.2 PAF 刺激MC 活化

MC 在Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，CSU 中的變態(tài)反應(yīng)始于這些細(xì)胞的活化。活化的MC 釋放出各種與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)的因子，例如組胺、合成細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)等，諸多炎癥因子致使血管擴(kuò)張并增加血管壁通透性，最終導(dǎo)致真皮水腫是存在于本病發(fā)生和發(fā)展階段的中心環(huán)節(jié)。MC 不僅產(chǎn)生PAF，還可以被它激活。對于皮膚中的MC 暴露于PAF 會導(dǎo)致其通過神經(jīng)肽脫粒[30]，Kajiwara 等[31]已在體外證明PAF 可以通過表面PAFR 直接激活源自肺組織的肥大細(xì)胞，此環(huán)境中PAF 的濃度越高，組胺的釋放越強(qiáng)。盧帕他定是具有抗PAF 活性的第二代抗組胺藥，與沒有抗PAF 活性的抗組胺藥相比，盧帕他定在阻斷、控制蕁麻疹癥狀方面更有效[32]，另一角度證明從PAF 通路入手，通過抑制組胺和PAF 抑制MC 的活化能有效治療蕁麻疹。

2.3 PAF 與嗜酸粒細(xì)胞相互調(diào)節(jié)

嗜酸粒細(xì)胞在過敏性疾病中起重要作用，釋放出廣泛的細(xì)胞毒性炎癥介質(zhì)，在CSU 的發(fā)生中發(fā)揮著重要一環(huán)，它能由多種細(xì)胞因子激活，而IL-3、IL-5、IL-33 和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子等均被認(rèn)為是參與調(diào)節(jié)嗜酸粒細(xì)胞分化和成熟的主要因素。除這些因素外，已證明PAF 不僅由嗜酸粒細(xì)胞產(chǎn)生，而且可以多方向調(diào)節(jié)其功能[33，14]，嗜酸粒細(xì)胞在激活時(shí)產(chǎn)生PAF，同時(shí)也通過PAFRs 對PAF 釋放作出反應(yīng)，PAF 影響其趨化性、血管黏附和活化。體外研究表明，PAF 是嗜酸粒細(xì)胞的化學(xué)引誘物，通過β2整合增加血管內(nèi)皮黏附力。PAF 增加ILC4，氧自由基和嗜酸粒細(xì)胞脫粒，且已被認(rèn)為是人類嗜酸粒細(xì)胞的趨化劑和促分泌素。

3 小結(jié)

綜上所述，CSU 的發(fā)生、發(fā)展與PAF 關(guān)系密切，目前國內(nèi)關(guān)于PAF 與過敏性疾病、免疫性疾病相關(guān)性的研究較少，且多涉及哮喘、鼻炎、冠心病、腦梗死、甲狀腺疾病等，且對于調(diào)控PAF 對CSU 是否有利國內(nèi)仍缺乏大量的臨床研究數(shù)據(jù)，尤其是多模型、大規(guī)模、多通路的機(jī)制研究，以便為原因不明的CSU 的防治提供理論支持。