吡唑啉-5-酮水相無(wú)催化的硫化反應(yīng)

卓俊睿, 楊 磊, 趙建強(qiáng), 袁偉成1,

(1.中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041；2.成都大學(xué) 高等研究院，四川 成都 6101062；3.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

由導(dǎo)向基團(tuán)參與的碳碳原子鍵或碳雜原子鍵的形成克服了傳統(tǒng)合成方法的局限性，不僅提高了反應(yīng)選擇性，而且可以有效增強(qiáng)反應(yīng)活性；它們?cè)诜磻?yīng)體系中易于脫除，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的多樣性轉(zhuǎn)化[1-2]。酰胺官能團(tuán)作為導(dǎo)向基團(tuán)的C—H活化反應(yīng)目前已發(fā)展得較為成熟，常見(jiàn)的酰胺導(dǎo)向基團(tuán)有氨基喹啉酰胺[3-5]、硫醚苯胺酰胺[6-7]、三氟甲基全氟苯胺酰胺[8-10]、亞胺乙酰胺[11]等，但這類(lèi)方法大多需要使用金屬或有機(jī)小分子催化劑，無(wú)催化劑的合成方法目前的報(bào)道較少。另一方面，隨著環(huán)保意識(shí)的不斷提高，綠色化學(xué)的概念深入人心[12]，開(kāi)發(fā)更多以水為媒介的合成方法仍具有挑戰(zhàn)性和前瞻性。

吡唑啉酮骨架單元廣泛存在于生物活性分子中，具有退熱抗菌[13-14]、抗腫瘤[15]等功效。含硫化合物由于其獨(dú)特的醫(yī)藥價(jià)值，也受到化學(xué)家們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注[16]。季碳原子在藥物分子中普遍存在且具有特殊作用[17-18]。因此，設(shè)想是否可以通過(guò)巧妙的設(shè)計(jì)將兩個(gè)活性骨架拼接在一起，嘗試一步構(gòu)建以吡唑啉酮為核心骨架，包含硫原子季碳中心的化合物。首先在吡唑啉酮的C-4位引入取代基，然后與硫代酰胺發(fā)生親核取代反應(yīng)形成C—S鍵，最終形成吡唑啉酮C-4位含硫原子的季碳中心(Chart 1)。本路線(xiàn)不僅可以為該類(lèi)化合物的合成提供新思路與方法，同時(shí)也可以大大豐富這類(lèi)化合物的種類(lèi)，為新藥篩選提供更多的候選分子。

Chart 1

本文以吡唑啉-5-酮衍生物(1)和N-硫代丁二酰亞胺(2)為底物，無(wú)催化劑條件下,以水作溶劑發(fā)生親核取代反應(yīng)，構(gòu)建了系列吡唑啉酮C-4位含硫原子的季碳中心化合物3(Scheme 1, Table 1),產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

ZF-2型紫外分析儀；Brucker 300 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Q-TOF型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 化合物3a～3k的合成(以3a為例)

在干燥反應(yīng)管中加入底物3,4-二甲基-1-苯基吡唑啉酮(1a)47.0 mg(0.25 mmol)和苯硫基丁二酰亞胺(2a)51.8 mg(0.25 mmol)，以水(2.5 mL)作溶劑于50 ℃反應(yīng)4 h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮液經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯)/V(正己烷)=1/9]純化得白色固體3a71.2 mg，收率96%。

用類(lèi)似的方法合成化合物3b～3k。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3a): 白色固體，收率96%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.54～7.45(m, 2H), 7.39～7.30(m, 2H), 7.23～7.13(m, 2H), 7.11～6.95(m, 4H), 2.13(s, 3H), 1.43(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.9, 159.8, 136.9, 135.0, 129.6, 128.4, 128.1, 127.9, 124.5, 118.4, 58.5, 17.0, 12.8。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(乙硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3b): 白色固體，收率87%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.98～7.87(m, 2H), 7.45～7.34(m, 2H), 7.22～7.13(m, 1H), 2.42～2.27(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.14(t,J=7.5 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.2, 161.3, 137.7, 128.8, 125.0, 118.5, 55.3, 23.4, 18.6, 13.4, 13.0。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(芐硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3c): 白色固體，收率71%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.57～7.48(m, 2H), 7.44～7.36(m, 2H), 7.26(t,J=7.9 Hz, 2H), 7.20～7.04(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.18～2.07(m, 1H), 1.93～1.75(m, 1H), 0.82(t,J=7.4 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.6, 159.1, 137.1, 135.4, 129.8, 128.7, 128.7, 128.3, 127.9, 124.8, 118.8, 118.6, 64.0, 25.3, 13.4, 9.0。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(鄰甲苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3d): 白色固體，收率99%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.56～7.48(m, 2H), 7.36(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.33～7.24(m, 2H), 7.19～7.07(m, 3H), 7.03～6.95(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.58(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.3, 160.6, 143.0, 137.3, 136.4, 130.5, 130.0, 128.5, 128.1, 126.2, 125.0, 119.0, 58.6, 21.1, 18.0, 13.5。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(間甲苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3e): 白色固體，收率96%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.56～7.49(m, 2H), 7.32～7.25(m, 2H), 7.23～7.17(m, 2H), 7.14～7.09(m, 1H), 7.09～6.99(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.56(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.7, 160.4, 138.8, 137.3, 135.8, 132.3, 130.8, 128.7, 128.5, 128.1, 125.0, 118.9, 59.0, 20.8, 17.4, 13.2。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(對(duì)甲苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3f): 白色固體，收率93%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.54～7.47(m, 2H), 7.32～7.21(m, 4H), 7.07(t,J=7.4 Hz, 1H), 6.93(d,J=7.8 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.51(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.4, 160.2, 140.2, 137.2, 135.3, 129.5, 128.2, 124.8, 124.7, 118.8, 58.8, 20.9, 17.2, 13.1。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(3-氯苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3g): 白色固體，收率96%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.58～7.50(m, 2H), 7.43(t,J=1.7 Hz, 1H), 7.34～7.25(m, 3H), 7.24～7.17(m, 1H), 7.17～7.04(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.56(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.1, 160.1, 137.1, 135.0, 134.4, 133.5, 130.3, 130.2, 129.9, 128.6, 125.2, 118.9, 59.0, 17.5, 13.2。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(4-溴苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3h): 白色固體，收率94%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.53～7.45(m, 2H), 7.35～7.29(m, 2H), 7.29～7.27(m, 2H), 7.27～7.23(m, 2H), 7.16～7.09(m, 1H), 2.23(s, 3H), 1.55(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.1, 160.1, 137.0, 136.9, 132.1, 128.6, 127.5, 125.2, 125.0, 118.9, 58.9, 17.5, 13.2。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(1-萘硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3i): 白色固體，收率97%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.96(s, 1H), 7.72～7.59(m, 3H), 7.47～7.38(m, 5H), 7.19(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.05(t,J=7.4 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 1.61(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.7, 160.4, 137.1, 135.6, 133.5, 133.1, 131.2, 128.5, 128.4, 127.8, 127.4, 127.2, 126.4, 125.8, 125.0, 119.0, 59.0, 17.7, 13.3。

3-甲基-4-乙基-1-苯基-4-(苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3j): 白色固體，收率94%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.55～7.49(m, 2H), 7.45～7.39(m, 2H), 7.35～7.22(m, 3H), 7.22～7.16(m, 2H), 7.15～7.08(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.22～2.10(m, 1H), 1.94～1.81(m, 1H), 0.85(t,J=7.5 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.8, 159.3, 137.2, 135.6, 129.9, 128.9, 128.5, 128.1, 125.1, 119.0, 64.2, 25.5, 13.5, 9.2。

3-甲基-4-芐基-1-苯基-4-(對(duì)甲苯硫基)-1,4-二氫-5H-吡唑-5-酮(3k): 白色固體，收率99%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.42～7.35(m, 4H), 7.26(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.22～7.07(m, 6H), 7.00(d,J=8.3 Hz, 2H), 3.59(d,J=13.7 Hz, 1H), 3.09(d,J=13.7 Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 2.21(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.6, 158.7, 140.4, 137.0, 135.6, 134.2, 129.6, 128.9, 128.5, 128.3, 127.4, 125.1, 124.4, 119.4, 64.5, 37.9, 21.0, 14.2。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以1a和2a為模板反應(yīng)底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，以甲苯為溶劑時(shí)，無(wú)論是有機(jī)催化劑，還是無(wú)機(jī)催化劑，均可高效催化反應(yīng)進(jìn)行，且以幾乎定量的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3a(表2，Entry 1～6)。隨后進(jìn)行了無(wú)催化劑的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)相同條件下反應(yīng)能夠獲得60%收率(表2，Entry 7)。接著，對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行了篩選，除二氯甲烷為溶劑時(shí)收率較低外(表2，Entry 15)，其余所篩選的溶劑均以較高收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。值得注意的是，反應(yīng)在水中可順利進(jìn)行，室溫下反應(yīng)10 h，收率可達(dá)98%；后升溫至50 ℃，反應(yīng)時(shí)間僅需4 h就可定量得到產(chǎn)物(表2，Entry 16)。

表2 反應(yīng)條件的優(yōu)化a

綜上，確定最優(yōu)反應(yīng)條件為：吡唑啉-5-酮1(1.0 eq.)和N-硫代丁二酰亞胺2(1.0 eq.)，H2O為溶劑，50 ℃反應(yīng)4 h。

2.2 底物擴(kuò)展

首先考察了N-硫代丁二酰亞胺的取代基R1對(duì)反應(yīng)的影響，當(dāng)R1為烷基，如乙基和芐基時(shí)，收率分別為87%和71%，相較于苯基取代有不同程度下降(表1，Entry 2～3)。當(dāng)R1為含有供電子基的苯基時(shí)，取代位置對(duì)反應(yīng)的影響較小，反應(yīng)均能順利進(jìn)行并以93%～99%的高收率得到相應(yīng)產(chǎn)物3d～3f(表1，Entry 4～6)；當(dāng)R1為含吸電子基的苯基，如氯代苯基或溴代苯基時(shí)，仍能以高收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3g～3h(表1，Entry 7～8)；當(dāng)增大取代基位阻以1-萘基取代時(shí)，收率可達(dá)97%(表1，Entry 9)。隨后考察了吡唑啉-5-酮C-4位的取代基R對(duì)反應(yīng)的影響，通過(guò)逐漸增加R的位阻，如乙基和芐基取代時(shí)，同樣以?xún)?yōu)秀的收率得到取代產(chǎn)物3j～3k(表1，Entry 10～11)。由上述結(jié)果可知，該反應(yīng)的底物普適性較好，標(biāo)準(zhǔn)條件下均能以中等及以上收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物，為產(chǎn)物的多樣性奠定了良好基礎(chǔ)。

表1 底物拓展

以吡唑啉-5-酮和N-硫代丁二酰亞胺為底物，水作為溶劑，在無(wú)催化劑條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，構(gòu)建了系列吡唑啉酮C-4位含硫原子的季碳中心化合物。該反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便且底物普適性較好，為合成含雜原子的吡唑啉酮類(lèi)化合物提供了新途徑。