特應(yīng)性皮炎與精神神經(jīng)因素相互作用的研究進(jìn)展

林 薇 周瓊艷 黃 靜 趙可喻,3 許素玲

1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，浙江寧波 315020；2.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，浙江寧波 315020；3.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江寧波 315000

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種以劇烈瘙癢和反復(fù)濕疹樣皮損為特征的慢性炎癥性皮膚病，也是兒童最常見的皮膚病[1]。AD 常伴隨睡眠障礙、心境惡劣等，可能導(dǎo)致焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，甚至導(dǎo)致自殺。另一方面，長(zhǎng)期精神壓力大或有焦慮、抑郁等精神障礙，也常常會(huì)誘發(fā)或加重AD。同時(shí)，一些調(diào)整睡眠、抗抑郁藥物可改善AD 癥狀[2]。有效治療AD 后也可減少抑郁和焦慮癥狀[3]。AD 與精神神經(jīng)因素之間存在復(fù)雜的相互作用，并且對(duì)AD 患者的病情發(fā)展和治療有著廣泛的影響。本文就AD 和精神神經(jīng)因素之間相互作用、機(jī)制及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AD 與精神神經(jīng)因素的相互作用

臨床實(shí)踐中，經(jīng)?？梢钥吹紸D 和精神神經(jīng)疾病的共病現(xiàn)象，兩者形成交互惡化，不斷加重病情。

1.1 AD 導(dǎo)致精神神經(jīng)疾病

睡眠質(zhì)量降低是AD 患者最常見的主訴。據(jù)報(bào)道47%～80%的AD 患兒和33.0%～87.1%的成年AD 患者存在睡眠障礙，常見的睡眠問題包括入睡困難、夜間頻醒和日間嗜睡[4]。伴有睡眠障礙和疲勞時(shí)，成年AD 患者容易出現(xiàn)心理健康和社交等問題[5]，兒童患者可能出現(xiàn)注意力不集中、行為障礙等[6]。AD 患者比非AD 患者更容易出現(xiàn)臨床型抑郁和焦慮和自殺意念。一項(xiàng)調(diào)查研究[7]顯示，AD 患者中存在臨床抑郁癥者占10.1%（正常對(duì)照組4.3%），臨床焦慮癥占17.6%（正常對(duì)照組11.1%），自殺意念占15.0%（正常對(duì)照組8.3%）。隨著AD 嚴(yán)重程度的增加，患者睡眠更差，抑郁和焦慮嚴(yán)重程度的也隨之增加[8]。同樣，兒童和青少年AD 患者的總精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)也比正常人顯著升高。一項(xiàng)針對(duì)青少年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患有AD 的青少年患任何焦慮癥的比例（26%）都較總體人群（3%～6%）有所上升，其中社交焦慮障礙最常見（14%）[9]。Yaghmaie 等[10]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，AD 患兒患注意缺陷多動(dòng)障礙、抑郁、焦慮、品行障礙和自閉癥的概率均顯著增加，并且精神障礙的患病率和AD 的嚴(yán)重程度有明顯的劑量依賴關(guān)系。

1.2 精神神經(jīng)因素對(duì)AD 的影響

精神神經(jīng)因素是成人AD 患者疾病惡化的重要原因。曹春艷等[11]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，成人AD 患者對(duì)AD 的歸因排在第一位是情緒難以控制和壓力大，并建議關(guān)注AD 患者的心理狀態(tài)并給予干預(yù)。Kwon 等[12]研究了不同壓力下中學(xué)生患AD 的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，與“沒有壓力”的男生比較，“很高水平壓力”“高水平壓力”“中等水平壓力”男性患病風(fēng)險(xiǎn)分別增高46%、44%、21%，提示AD 病情與壓力水平存在相關(guān)性。此外，焦慮、抑郁、恐懼、憤怒、激動(dòng)等情緒會(huì)加重AD 患者的瘙癢癥狀。臨床上很多最初因瘙癢就診的患者最后被診斷為抑郁癥，服用抗抑郁藥后，瘙癢癥狀明顯緩解[13]。

孕期精神壓力會(huì)增加子代患AD 的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[14]分析顯示，孕期暴露于各種壓力會(huì)增加子代過敏性疾病的發(fā)生率，其中AD 的OR 值為1.34。與其他壓力比較，焦慮和抑郁的這種作用更強(qiáng)，且孕晚期這種影響更大。兒童時(shí)期出現(xiàn)的心理問題也可能增加未來患AD 的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)薈萃分析[15]研究顯示，心理因素與未來的過敏性疾病呈正相關(guān)（r=0.024，P ＜0.001），并且影響特應(yīng)性疾病的預(yù)后。

綜上可見，精神緊張、焦慮、抑郁等精神神經(jīng)因素在AD 的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。

2 AD 與精神神經(jīng)因素相互作用的機(jī)制

AD 和精神系統(tǒng)疾病的相互作用涉及多方面的機(jī)制，目前尚不明確。HPA 軸功能紊亂和炎癥可能是兩者共病的基礎(chǔ)。此外，AD 作為慢性應(yīng)激源會(huì)損傷情緒相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)及其功能，壓力導(dǎo)致的皮膚屏障功能障礙可能加重AD。

2.1 AD 導(dǎo)致精神神經(jīng)疾病的機(jī)制

海馬和杏仁核是與抑郁等精神疾病緊密相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)。AD 存在持續(xù)的“瘙癢-搔抓-瘙癢”，作為慢性應(yīng)激源，會(huì)導(dǎo)致HPA 軸功能紊亂，引起促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）釋放。腦脊液中持續(xù)高水平的CRH 會(huì)導(dǎo)致海馬和杏仁核的結(jié)構(gòu)與功能的損傷，這可能與精神疾病特別是抑郁的發(fā)生有關(guān)。一項(xiàng)錳增強(qiáng)MRI 研究[16]發(fā)現(xiàn)慢性瘙癢大鼠模型的杏仁核和海馬與對(duì)照組大鼠比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），證實(shí)海馬和杏仁核在瘙癢中起作用。Soares 等[17]研究認(rèn)為海馬是HPA 軸的高級(jí)調(diào)控中樞，海馬受損后，使抑郁癥患者發(fā)生認(rèn)知障礙、動(dòng)機(jī)低下等癥狀，并會(huì)進(jìn)一步加重神經(jīng)-內(nèi)分泌功能紊亂。

中腦邊緣的獎(jiǎng)賞回路對(duì)調(diào)節(jié)消極情緒狀態(tài)如焦慮、抑郁有重要作用。Yeom 等[18]研究發(fā)現(xiàn)AD 模型小鼠表現(xiàn)出明顯的焦慮和抑郁樣行為，同時(shí)血清皮質(zhì)酮水平升高。在這種情況下，背側(cè)紋狀體中的cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、32 kD 磷酸化水平升高，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子明顯升高，這些與小鼠的抑郁樣行為水平顯著相關(guān)。結(jié)果顯示，AD 引起焦慮和抑郁樣表現(xiàn)，可能與獎(jiǎng)賞回路，特別是紋狀體有關(guān)。

Th2 細(xì)胞因子水平增加與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)[19]。重度抑郁癥患者血清中可以檢測(cè)到細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）-6 和腫瘤壞死因子（TNF）-α，與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈劑量-反應(yīng)關(guān)系[19]。AD 相關(guān)促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β 和IL-6，可以穿過血腦屏障，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)一系列事件[20]。比如，TNF-α 和IL-1β 可直接影響小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放活性氧和一氧化氮等，誘導(dǎo)神經(jīng)元的氧化損傷，從而導(dǎo)致抑郁癥[21]。IL-6、TNF-α、IL-1β 等促炎因子還可以作用于海馬神經(jīng)元，抑制海馬神經(jīng)生成的功能[22]。

總之，AD 作為應(yīng)激源可能損傷海馬、杏仁核、紋狀體等的結(jié)構(gòu)或功能，AD 伴隨的細(xì)胞因子水平失調(diào)也可能導(dǎo)致情緒障礙，具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

2.2 精神神經(jīng)疾病對(duì)AD 不利影響的內(nèi)在機(jī)制研究

精神神經(jīng)疾病通過神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)影響炎癥細(xì)胞功能。心理應(yīng)激反應(yīng)影響兒茶酚胺和皮質(zhì)醇的釋放，后兩者對(duì)免疫系統(tǒng)有強(qiáng)大的影響，介導(dǎo)T-helper（Th）細(xì)胞向Th2 細(xì)胞的分化，損害Th1 細(xì)胞的發(fā)育，因此增加了過敏炎癥反應(yīng)[23]。相關(guān)研究顯示，AD 患者的下丘腦功能可能存在遺傳缺陷：當(dāng)暴露于實(shí)驗(yàn)應(yīng)激源時(shí)，患者皮質(zhì)醇分泌會(huì)減弱，這有助于解釋應(yīng)激源出現(xiàn)時(shí)的情緒波動(dòng)[23]。

肥大細(xì)胞在神經(jīng)源性炎癥中也扮演著重要角色。在動(dòng)物模型中，應(yīng)激導(dǎo)致肽能神經(jīng)纖維與肥大細(xì)胞接觸數(shù)量增加，進(jìn)而導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒增多[24]。有研究觀察到，慢性應(yīng)激或抑郁癥患者體內(nèi)持續(xù)增高的CRH 可以直接作用于皮膚的肥大細(xì)胞的CRHR1 受體，導(dǎo)致其脫顆粒，進(jìn)而誘發(fā)瘙癢[25]。肥大細(xì)胞一經(jīng)激活，會(huì)釋放大量血管舒張和炎癥介質(zhì)，比如組胺、P 物質(zhì)、白三烯、前列腺素等瘙癢介質(zhì)[25-26]，進(jìn)一步加重瘙癢。這些可以部分解釋應(yīng)激、神經(jīng)系統(tǒng)、肥大細(xì)胞與AD 病情發(fā)展之間的關(guān)系。

心理壓力還可能通過多種機(jī)制導(dǎo)致皮膚屏障功能異常。心理應(yīng)激源通過激活HPA 軸和全身應(yīng)激激素的產(chǎn)生，從而影響表皮屏障的功能。應(yīng)激激素通過減少表皮脂質(zhì)和結(jié)構(gòu)蛋白、減少角質(zhì)層水化和增加表皮水分的流失對(duì)表皮屏障產(chǎn)生負(fù)性影響[27]。進(jìn)而可能破壞屏障功能和角質(zhì)層的凝聚力以及表皮的抗菌功能[28]。此外，心理應(yīng)激影響表皮屏障通透性，也是AD的促發(fā)因素[29]。

總之，神經(jīng)精神障礙通過神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)作用于免疫細(xì)胞，影響炎癥細(xì)胞的功能，還破壞皮膚屏障，這些無疑會(huì)觸發(fā)或加重AD。

3 AD 并精神神經(jīng)疾病的治療

3.1 藥物治療

阿米替林、舍曲林、米氮平、艾司西酞普蘭、帕羅西汀等多種抗抑郁藥以及普瑞巴林、加巴噴丁等已被應(yīng)用于慢性瘙癢的治療[2,13,32]。抑郁情緒會(huì)驅(qū)使患者產(chǎn)生搔抓行為?？挂钟羲幰蚰芨纳苹颊咭钟羟榫w，亦有助于抑制搔抓。帕羅西汀被證實(shí)[30]可以改善AD 患者瘙癢癥狀，尤其是伴有情緒障礙者。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[31]，氟西汀可以顯著減輕AD 小鼠的AD 樣癥狀，顯著減少抓撓和焦慮、抑郁樣行為，并伴隨著表皮厚度和皮膚組織中肥大細(xì)胞的數(shù)量顯著減少。此外，Dapilumab也是治療AD 合并精神障礙的潛在藥物，三期臨床試驗(yàn)顯示，中度和重度AD 患者抑郁和焦慮的癥狀顯著降低[3]。

3.2 心理疏導(dǎo)

AD 患者在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，給予情緒疏導(dǎo)聯(lián)合行為干預(yù)，可以改善其瘙癢和皮損、焦慮抑郁情緒和生活質(zhì)量。習(xí)慣消除訓(xùn)練、放松訓(xùn)練、認(rèn)知行為療法也可有效治療AD 伴隨的慢性瘙癢[33]。此外，家庭和父母心理健康的在AD 治療也很重要，父母的心理健康、支持性的家庭環(huán)境可以降低AD 患者的焦慮、抑郁和社交退縮等內(nèi)化行為[34]。

精神障礙是AD 的并發(fā)癥之一，且兩者互相影響并形成惡性循環(huán)。臨床實(shí)踐中應(yīng)重視AD 患者心理狀況的評(píng)估和篩查，對(duì)有精神癥狀的患者適時(shí)進(jìn)行藥物治療和非藥物干預(yù)。然而，目前AD 和精神神經(jīng)疾病之間相互影響的機(jī)制尚不清楚，因此，迫切需要進(jìn)一步闡述相應(yīng)機(jī)制，并提供針對(duì)性的治療方案。