對兒童視神經(jīng)炎病因的再認識

韋企平，孫艷紅

視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)是臨床上最常見的可導致視力嚴重受損的視神經(jīng)疾病，發(fā)生在兒童者并不少見。西方文獻報告兒童視神經(jīng)炎(pediatric optic neuritis,PON)的發(fā)病率每年1～5/10 萬人[1]。兒童脫髓鞘綜合征在加拿大發(fā)病率約為每年0.9/10萬人次，而這些脫髓鞘綜合征中PON 約占1/4[2]。1959 年，Hierons 等[3]首次將PON 描述為具有相對獨特癥狀和體征的疾病，指出PON 男性居多，常在前驅(qū)性疾病(多為病毒感染)后發(fā)病，多為雙眼視力無痛性明顯下降。眼底常見雙眼視乳頭炎，但很少發(fā)展到多發(fā)性硬化癥 (multiple sclerosis,MS)。通常PON 雙眼發(fā)病(同時或先后罹患)32%～50%，眼底常見視盤水腫(50%～74%)，但眼眶或眼部疼痛較少見(43%～49%)。發(fā)病后視力下降更嚴重，超過50%的兒童ON 視力＜0.1，但視力恢復較好。發(fā)病1 年后，71%～81%的兒童視力可以恢復到1.0，而成人僅50%的患者視力恢復到1.0。

ON 是涵蓋視神經(jīng)的各種感染性、脫髓鞘性或炎性病因的統(tǒng)稱，作為歐美國家研究最常見的特發(fā)性脫髓鞘視神經(jīng)炎 (idiopathic demyelinating optic neuritis,IDON)，國內(nèi)臨床所見兒童期發(fā)病的并不少見。楊超等[4]報道17 家醫(yī)院共同參與收集的275 例(414 只眼)2～15 歲PON 的臨床研究，其中216 例(78.5%)患者符合特發(fā)性O(shè)N 診斷標準，單眼發(fā)病者136 例(49.5%)。臨床發(fā)現(xiàn)，許多初診的PON 均可能以視覺障礙為首發(fā)唯一癥狀的單相發(fā)病或表現(xiàn)為復發(fā)的孤立性O(shè)N。這些ON 在排除感染或感染相關(guān)病源及其他病因后，其可能潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS) 脫髓鞘疾病多以亞臨床或隱匿的癥狀“沉默”，在接診醫(yī)師短期內(nèi)難以解開其病因“謎團”之前，大多約定俗成的稱其為IDON 或特發(fā)性O(shè)N。然而，這些IDON 中出現(xiàn)的視覺障礙，部分是CNS 脫髓鞘疾病的首發(fā)表現(xiàn)或在隨后的病變發(fā)展中出現(xiàn)CNS 其他脫髓鞘疾病。這正是當前需引起眼科臨床關(guān)注和加強認識的熱門話題。

1 兒童視神經(jīng)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病

1.1 多發(fā)性硬化相關(guān)性O(shè)N

MS 多見于歐美國家，好發(fā)于青壯年女性。首診于眼科的患者多因視力下降，偶爾伴有復視等。在病程發(fā)展中可能出現(xiàn)肢體感覺或運動障礙、共濟失調(diào)等。MS 的診斷多以客觀病史和臨床體征為基本依據(jù)，但就診于眼科的兒童MS-ON 可僅以O(shè)N 為首發(fā)或唯一癥狀，表現(xiàn)為“單病程的可疑潛在炎癥脫髓鞘疾病”，即Miller 等所稱的臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome，CIS)，其中部分CIS 最終將轉(zhuǎn)化為MS[5]。Miller 等[6]曾總結(jié)了高度提示將轉(zhuǎn)化為MS的視神經(jīng)、腦干、脊髓和腦部CIS 的臨床特點，據(jù)此有助于更早期診斷MS。國際兒童MS 研究小組(international children’s MS research group，IPMSSG)發(fā)表的兒童MS 診斷標準[7]對兒童MS 的診斷有很高的敏感性(80%)和特異性(100%)。眼科醫(yī)師在接診PON 中懷疑MS 時應全面了解病史和發(fā)病過程，結(jié)合視覺電生理(Visual electrophysiology,VEP)和核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)尋找病變的時間多發(fā)性和空間多發(fā)性，以便發(fā)現(xiàn)亞臨床的隱匿病灶。尤其是年齡超過12 歲的孤立性PON 可參考McDonald 的診斷標準[6]進行排查或轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科明確診斷。若不符合MS 診斷,但MRI 腦白質(zhì)有典型的MS 病理損害和/或腦脊液有特異性寡克隆帶(oligoclonal bands，OCBs)證據(jù)，通常診斷臨床孤立綜合征或MS-ON，應注意定期隨診。

1.2 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是選擇性累及視神經(jīng)和脊髓，以體液免疫介導為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病，在亞洲國家更多見，具有臨床反復發(fā)作及發(fā)作后殘疾疊加的特點。既往MS和NMO 的鑒別主要依據(jù)臨床并借助MRI 等影像學特點。2004 年，Lennon 等[8]報告水通道蛋白4 抗體(aquaporin 4 antibody，AQP4-Ab) 是NMO 特有的生物免疫標志物，在鑒別MS 和NMO 時具有很高的特異性，而經(jīng)典MS 和其他系統(tǒng)性自身免疫疾病患者血清中通常檢測不到AQP4-Ab。這一生物學標志物的發(fā)現(xiàn)，進一步認識到AQP4 抗體陽性的NMO 是一種與MS 不同的獨立疾病。此后國際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組(IPND)取消了NMO 的單獨定義，將NMO整合入視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)范疇中[9]，并認為長期誤稱的 “亞洲視神經(jīng)脊髓型MS” 實際就是NMOSD。NMOSD 是指發(fā)病機制與NMO 相似，血清中AQP4-Ab 陽性，但臨床表現(xiàn)和MRI 病灶不完全符合NMO的一組疾病。其診斷標準為：(1)對AQP4-Ab 陽性患者，診斷條件中僅要求有6 個核心臨床癥狀(包括視神經(jīng)炎、脊髓炎、延髓最后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征及大腦綜合征)中的1 個即可以確診。若該核心癥狀僅是ON,不論單相發(fā)病或是復發(fā)性的，均可以診斷NMOSD 或NMOSD-ON。(2)若AQP4-Ab 陰性或未檢測血清的患者，診斷條件則更嚴格，需要具備至少2 個核心臨床癥狀，且其中一個必須是ON、脊髓炎或延髓最后區(qū)綜合征三個特異性最高的核心臨床表現(xiàn)之一。值得提出的是，除早年血清檢測發(fā)現(xiàn)的AQP4-Ab 外，又在不同ON 患者血清中發(fā)現(xiàn)新的生物標志物如髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體(myelin oligodendrocyte glycoprotein-antibody，MOG-Ab) 及膠質(zhì)原纖維酸性蛋白抗體(glial fibrillary acidic protein-antibody，GFAP-Ab)[10]。Horton等[11]從三種特異性血清的生物標志物探討孤立性或復發(fā)性O(shè)N 的病因和治療路徑，顯示含有不同血清生物標志物的ON 患者的視力預后明顯不同。因此，根據(jù)血清標志物分類ON,可以提供有關(guān)視力預后、治療反應及復發(fā)危險率等的重要信息。文獻[12]報告血清MOG-Ab 可能是具有獨特致病機制的特異性生物標志物。歸納相關(guān)文獻[13-15]提出，MOG-Ab 陽性的ON 預測不會發(fā)展為MS，是不同于MS 的脫髓鞘疾病，而且MOG-Ab 陽性或AQP4-Ab 陽性的NMOSD 其臨床表現(xiàn)和預后不同，前者發(fā)病年齡更小，ON 是常見臨床表現(xiàn)，主要累及視乳頭及球后視神經(jīng)而非后段視神經(jīng)，且伴有視盤水腫的雙側(cè)視神經(jīng)病變更常見。侵犯脊髓少，通常為單病程或者發(fā)病次數(shù)很少，很少發(fā)生腦干癥狀(如惡心、嘔吐、呢逆等)和痛性強直性痙攣，總體上預后比后者好。后者主要累及視交叉、視束以及顱內(nèi)段視神經(jīng)等。此外，有研究認為，血清MOG-Ab 陽性O(shè)N 在兒童和成人患者中的復發(fā)率分別是55%[16]和80%[17]。

1.3 急性播散性腦脊髓炎

急性播散性腦脊髓炎 (acute disseminated encephalomaelitis，ADEM)是伴有腦病的少見的多灶性CNS 疾病。較常見于6～10 歲兒童，近2/3 患兒發(fā)病前4 周內(nèi)有感染病史(高達61%)，偶有接種疫苗史(4%)[18]，故ADEM 也可稱感染后腦脊髓炎。因我國兒童MS 罕見，當臨床接診有明確感染史(尤其是病毒感染) 的PON 并懷疑是ADEM 時，首先應和NMOSD 鑒別。ADEM 與NMOSD 的不同之處在于前者兒童更多見，通常單相病程，主要癥狀是腦病，可表現(xiàn)為意識或行為改變；相反，NMOSD 的主要癥狀是視神經(jīng)炎或脊髓炎，只有少數(shù)(約8%)的NMOSD患者疾病發(fā)作時有癥狀性腦綜合征[19-20]。值得注意的是，Baumann 等[21]報告33 例兒童ADEM 中均未檢出NMOSD 患兒中常見的血清AQP4-Ab，卻有19例血清MOG-Ab 陽性，但該抗體在本病發(fā)生中的作用機制尚有爭論。鑒于ADEM 主要隸屬神經(jīng)內(nèi)科范疇疾病，臨床若遇到PON 伴隨神經(jīng)系癥狀和體征時應及時請神經(jīng)內(nèi)科會診，避免漏診貽誤病情。

2 對兒童視神經(jīng)炎病因的再認識

國內(nèi)早年文獻報告PON 的病因均以感染為主，不同地區(qū)報告[22-24]兒童因感染所致ON 者分別為50.0%、66.6%及45.6%。隨著我國神經(jīng)眼科的快速發(fā)展及相關(guān)臨床和實驗檢測技術(shù)的不斷完善，許多感染性和營養(yǎng)不良性單因素疾病逐漸轉(zhuǎn)向機體自身免疫和調(diào)控失常為主流譜群的非感染性疾病，ON 相關(guān)的自身免疫性疾病譜擴大，以及既往無條件檢測基因的部分遺傳性視神經(jīng)疾病得以早期確診，如北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院眼科[25]報告經(jīng)基因檢測證實的不超過16 歲的兒童Leber 遺傳性視神經(jīng)病變161 例，其中32.7%的患兒曾在不同醫(yī)院按視乳頭炎或視神經(jīng)炎誤診誤治。另有一類常在10 歲(4～8 歲為主)前發(fā)病的雙眼視神經(jīng)病變，自1994 年，Elberg 等[26]經(jīng)分子生物學檢查，在3 號染色體長臂28—29 區(qū)(3q28-qter)分離到一種DOA 基因(OPA1)，提出其發(fā)病主要與OPA1 基因突變有關(guān)，稱常染色體顯性視神經(jīng)萎縮 (autosomal dominant optic atrophy，ADOA)，目前已發(fā)現(xiàn)117 個ADOA 相關(guān)OPA1 突變。該病是歐美文獻報告最常見的兒童遺傳性視神經(jīng)病變，以雙眼無痛性進行性中心視力減退為臨床特征，國內(nèi)報道逐年增加，提示對病因不明的PON，尤其是雙眼罹患者，即使無明確家族遺傳史，也應排查遺傳性眼病。

周歡粉等[27]報告76 例年齡均低于18 歲(平均11.8 歲)的PON，其中雙眼罹患37 例(48.7%)，單眼39 例(51.3%)。隨訪時間3～48 個月(平均18.5 個月)，結(jié)果診斷孤立性O(shè)N58 例(76.3%)，NMOSD13例(17.1%)，MS 僅3 例(4.0%)，ADEM 及系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)各1 例。其中47 例行血清檢查的有13 例(27.7%)AQP4-Ab 陽性。施維等[28]報告北京兒童醫(yī)院收治的62 例(62 眼)2～18 歲的PON，發(fā)病前85%有病毒感染史，隨訪最終有21 例(33.9%)是NMO-ON。余姍姍等[29]報告的31 例(32 眼)3～16 歲PON 中最終9 例(29.0%)確診為CNS 脫髓鞘疾病(3 例NMO,6 例MS)。筆者等回顧分析17 例32 只眼 (2 例單眼)NMOSD 患者的臨床資料，12 例是外院已確診的患者，5 例在本院送檢血清檢查。17 例血清或/和腦脊液AQP4-Ab 均呈陽性或強陽性。該系列病例中兩個顯著發(fā)病特點是：(1) 均以O(shè)N 為主要或唯一臨床表現(xiàn)而首診或長期在眼科診療。(2)復發(fā)頻率高，16 例31 眼有復發(fā)，占96.8%(31/32)，其中1 例女性24 歲發(fā)病，20 年病程中復發(fā)11 次[30]。此后收治的患兒經(jīng)血清檢查證實的MOG 抗體相關(guān)性PON 2 例，1 例男性14 歲，右眼復發(fā)性O(shè)N，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療為主輔助中藥治療后視力恢復到0.6；另1 例女性10 歲，雙眼急性O(shè)N，視物不見，并伴有運動障礙及大便失禁等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療并請北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科會診后，用嗎替麥考酚酯類藥物治療后，雙眼視力恢復到0.8～1.0，全身癥狀改善[31]，隨訪至今，視力保持穩(wěn)定，全身無不適癥狀。

3 小結(jié)

臨床接診PON 后，首先應仔細了解近期有無毗鄰眼部或全身感染史，包括鼻源性感染、腸道病毒、流行性腮腺炎、風疹或上呼吸道病毒感染，以及疫苗接種史。許多偶爾可促發(fā)PON 的自身免疫性疾病如風濕病、Behcet 病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及Sj?gren 綜合征也應謹慎排查。對未明確病因的孤立性PON 應及時行中樞神經(jīng)系統(tǒng)的MRI 掃描和血清生物標記物的檢測并定期隨訪，以全面排查和ON 密切相關(guān)的潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。對雙眼先后或同時發(fā)病且病因不明的兒童視神經(jīng)病變，應安排線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)基因檢測或/和OPA1 系列基因檢測，以排除童年期即可以發(fā)病的LHON 和ADOA。