中西醫(yī)結(jié)合治療多系統(tǒng)萎縮伴抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征合并中樞性發(fā)熱1例

張 宸 郝叢莉 尚菊菊 周旭升 翟軍鵬 李 景

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100010；2.烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆烏魯木齊 830000

多系統(tǒng)萎縮主要累及自主神經(jīng)、錐體外系和小腦三大系統(tǒng)，其主要病變部位累及黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)、橄欖腦橋小腦、大腦皮質(zhì)、脊髓中間外側(cè)核[1]?？估蚣に胤置谑д{(diào)綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADHS），是住院患者嚴(yán)重低鈉血癥的最常見原因[2]，其典型特點是低張性低鈉血癥[3]。SIADHS 起病隱匿，多繼發(fā)于呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤、炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、藥物應(yīng)用或外科手術(shù)[4]。多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）患者有發(fā)生SIADHS的風(fēng)險，其發(fā)病機制可能是由于腦干對下丘腦的抗利尿激素能神經(jīng)元缺乏刺激，造成下丘腦抗利尿激素能神經(jīng)元超敏化，引起抗利尿激素分泌增多[5]。MSA 合并SIADHS 病例報道罕見，最早見于1992 年[6]，此后有來自日本的7例報道，以及國內(nèi)的4例報道[7-8]。MSA 伴SIADHS 合并中樞性發(fā)熱的患者預(yù)后較差，治療手段有限，目前尚無中西醫(yī)結(jié)合治療此病的文獻報道?，F(xiàn)報道北京中醫(yī)醫(yī)院（以下簡稱“我院”）內(nèi)分泌科收治的1例MSA 伴SIADHS 合并中樞性發(fā)熱患者收治經(jīng)過，具體如下：

1 病例資料

患者男性，63 歲。以“頭暈、乏力反復(fù)發(fā)作2 年，加重伴發(fā)熱半月”于2019 年6 月25 日收入我院內(nèi)分泌科。患者2017 年多次于行走后出現(xiàn)頭暈、乏力伴跌倒，數(shù)秒后可自行站立，事后能回憶。2018 年6 月21 日體檢時血壓60/40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），6 月22 日查血鈉121.3～130.5 mmol/L，24 h 血壓監(jiān)測：日間血壓100～135/65～85 mmHg，夜間血壓80～120/55～70 mmHg。2018 年7 月16 日因頭暈、乏力等癥狀于北京協(xié)和醫(yī)院住院，監(jiān)測臥位血壓168/111 mmHg、心率87 次/min，立位0 min 血壓102/57 mmHg、心率93 次/min，立位3 min 血壓84/58 mmHg、心率91 次/min；血鈉128～133 mmo/L；尿滲透壓479 mOsm/kgH2O；血滲透壓267 mOsm/kgH2O；24 h 尿鉀49.9 mmol/24 h；24 h 尿鈉108 mmol/24 h。血皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortico-tropic-hormone，ACTH）、甲狀腺功能、24 h 尿皮質(zhì)醇、24 h 尿兒茶酚胺均未見異常，腫瘤標(biāo)志物、抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）、補體均陰性。血清蛋白電泳、血清固定蛋白電泳未見M 蛋白。膀胱殘余尿量：296 ml。頭顱磁共振：老年性腦改變。帕金森專項磁共振：中腦短軸/橋腦短軸=0.50MRPI=（橋腦面積/中腦面積）×（小腦中腳/小腦上腳）=9.33。肛門括約肌肌電圖：神經(jīng)源性損傷。考慮不排除多系統(tǒng)萎縮及抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征。出院后常規(guī)口服鹽膠囊維持血鈉。此后患者間斷出現(xiàn)低鈉血癥表現(xiàn)，2019 年1 月于中日友好醫(yī)院住院期間查頭顱磁共振未見十字征，1 月16 日出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.8℃，乏力明顯，查血鈉133 mmol/L，完善血常規(guī)考慮病毒感染，予奧司他韋抗病毒及對癥退熱治療，1 月17 日體溫下降至36.8℃，復(fù)查血鈉136 mmol/L。5 月下旬起患者無意中發(fā)現(xiàn)體溫間斷升高，最高體溫39℃，于2019 年6 月7日就診中日友好醫(yī)院查血常規(guī)、PCT、CRP 未見異常，血鈉126.8 mmol/L，予藍(lán)芩口服液、泰諾口服，發(fā)熱未見緩解。2019 年6 月15 日復(fù)查血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原未見異常，甲/乙流感病原檢測陰性，血鈉127 mmol/L，尿常規(guī)示白細(xì)胞377.5 μl，細(xì)菌2271.5 μl，予靜脈注射頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，口服鹽膠囊聯(lián)合托伐普坦片15 mg qd 補鈉。期間患者出現(xiàn)尿潴留，予導(dǎo)尿治療?；颊唧w溫仍波動在38～39℃，血鈉波動在128～135 mmol/L。6 月25 日為求中醫(yī)治療就診于我院門診，以“發(fā)熱原因待查、低鈉血癥”收入我院內(nèi)分泌科住院治療。

入院癥見：臥床，發(fā)熱，無汗，乏力明顯，無力自主翻身，須攙扶才可保持坐位，偶有吞咽嗆咳，有少量痰無力咯出，尿管導(dǎo)尿。查體：體溫38～40℃，血壓立位130～150/80～110 mmHg，臥位115～135/70～95 mmHg，反應(yīng)遲鈍，雙肺呼吸音粗，心臟及腹部查體無異常。雙上肢肌力4 級，左上肢肌張力齒輪樣增強，下肢肌力3 級，生理反射存在，病理反射未引出。輔助檢查：血常規(guī)未見異常，血鈉118.5 mmol/L；痰培養(yǎng)陰性。痰找真菌：可見孢子及菌絲。G 試驗陰性。風(fēng)疹病毒IgG 抗體陽性、巨細(xì)胞病毒IgG 抗體陽性、EB 病毒VCA 抗體IgG 陽性。血清皮質(zhì)醇分泌及節(jié)律未見異常。甲狀腺激素未見異常。腫瘤標(biāo)志物、抗核抗體系列、ANCA、補體、血清蛋白電泳及固定蛋白電泳未見異常。腦脊液常規(guī)、生化及腫瘤標(biāo)志物未見明顯異常，微生物培養(yǎng)均為陰性。胸部CT 示右肺上葉及右肺下葉見團片狀磨玻璃病變及實變影像，考慮滲出性病變，炎癥可能。腎上腺CT 提示：左腎上腺結(jié)節(jié)灶。頭顱磁共振提示可見腦橋十字征、小腦萎縮。鞍區(qū)磁共振：垂體未見占位性病變。

治療：此次重點需要解決低鈉血癥及發(fā)熱。低鈉血癥方面予限水，口服鹽膠囊（4～5 粒/次，3 次/d，每粒鹽膠囊約含1 g Na）、高濃度鈉小劑量靜脈泵入治療。1 周后血鈉恢復(fù)不明顯，7 月1 日起開始口服托伐普坦15 mg qd，后血鈉水平逐漸恢復(fù)。發(fā)熱方面不排除細(xì)菌、真菌及病毒感染因素，先后予足量哌拉西林舒巴坦鈉、伏立康唑、更昔洛韋抗感染治療，效果不明顯，此后持續(xù)高強度的物理降溫治療及中藥口服治療。中藥方選青蒿鱉甲湯加減，輔以退熱止痙之品，組方為青蒿15 g、醋鱉甲15 g、生地黃40 g、生知母30 g、生石膏30 g、百合30 g、玄參30 g、赤芍10 g、丹皮15 g、生黃芪40 g、熊膽粉0.1 g。用藥2 d 后患者體溫下降明顯，用藥1 周內(nèi)體溫維持在37.0～37.5℃，乏力明顯好轉(zhuǎn)，攙扶可保持站立位數(shù)分鐘?；颊哂?019 年7 月12 日好轉(zhuǎn)出院。

隨訪：患者血鈉及體溫控制穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入二級醫(yī)院繼續(xù)觀察1 個月，體溫維持在36.8～37.6℃，血鈉控制在正常低線水平，出院后居家靜養(yǎng)。此后每個月復(fù)查血鈉情況，定期監(jiān)測體溫?；颊哂?020 年4 月及6 月的血鈉結(jié)果分別為133.6、134.5 mmol/L。患者6 月份體溫偶有升高，體溫最高達38℃，經(jīng)物理降溫后改善，告知患者戶外溫度升高時避免外出，室內(nèi)溫度盡量維持在26℃，目前病情穩(wěn)定，建議在條件允許下門診隨診，中藥湯劑口服繼續(xù)穩(wěn)定病情。

2 討論

多系統(tǒng)萎縮的發(fā)病機制尚無統(tǒng)一定論，目前認(rèn)為是一種少突膠質(zhì)細(xì)胞α-突觸核蛋白病，其病理特征為少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體形成及其內(nèi)α-突觸核蛋白的異常積聚[9]。臨床表現(xiàn)為小腦共濟失調(diào)、帕金森病、自主神經(jīng)功能障礙及錐體束癥狀的不同組合[7]?；颊咦?017 年開始出現(xiàn)自主神經(jīng)病變特點，以直立性低血壓為首發(fā)癥狀，隨后出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)如尿潴留等表現(xiàn)，頭顱核磁未出現(xiàn)典型的MSA 相關(guān)影像學(xué)征象，帕金森癥狀不典型。此次入院后完善頭顱核磁可見腦橋十字征及小腦萎縮，查體可見左上肢肌張力齒輪樣增強，存在帕金森癥狀如行動遲緩，肌強直、震顫等，無異己手現(xiàn)象、認(rèn)知障礙、行為異常等；否認(rèn)類似疾病家族史。

對于MSA的診斷，病理是金標(biāo)準(zhǔn)。在臨床上則首先以存在左旋多巴反應(yīng)不良的帕金森綜合征或小腦功能障礙其中之一，將散發(fā)、進展性、成年起病的患者納入MSA 可疑范圍中，排除不支持MSA 診斷的臨床特征后，判斷是否存在自主神經(jīng)功能衰竭，存在者考慮為很可能的MSA，若僅表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能不全，則考慮診斷為可能的MSA[10]。由于患者及家屬拒絕病理檢查，但從臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果，可診斷為很可能的MSA。

SIADHS 是由于抗利尿激素過量分泌導(dǎo)致體內(nèi)水分潴留、稀釋性低鈉血癥、尿鈉和尿滲透壓升高的臨床綜合征。診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]：①血清鈉＜130 mmol/L；②血漿滲透壓＜270 mOsm/L，尿滲透壓>血漿滲透壓；③血容量正常；④尿鈉排出增多；⑤心、肝、腎、腎上腺皮質(zhì)及甲狀腺功能正常。根據(jù)患者輔助檢查：血鈉為128～133 mmo/L；尿滲透壓為479 mOsm/kgH2O；血滲透壓為267 mOsm/kgH2O；24 h 尿鉀為49.9 mmol/24 h；24 h 尿鈉為108 mmol/24 h。血皮質(zhì)醇、ACTH、甲狀腺功能、24 h 尿皮質(zhì)醇、24 h 尿兒茶酚胺均未見異常，腫瘤標(biāo)志物、抗核抗體譜、ANCA、補體陰性?？擅鞔_診斷。治療本病限水是目前一線治療方法，若反應(yīng)不佳，可考慮抗利尿激素受體阻斷劑[13-14]。

有研究顯示，MSA 患者分泌抗利尿激素的下丘腦神經(jīng)元存在不同程度的選擇性減少，很有可能與體位性低血壓密切相關(guān)[15]。嚴(yán)重的低鈉血癥可能會造成呼吸功能衰竭，需要呼吸機輔助治療，但大部分SIADHS 合并MSA 患者的低鈉血癥可以得到糾正[5]。北京協(xié)和醫(yī)院2017 年報道的3例患者中其中2例以帕金森綜合征為主要表現(xiàn)，1例以小腦共濟失調(diào)為主要表現(xiàn)；1例明確提到伴有體位性低血壓。本患者初發(fā)癥狀為體位性低血壓，1 年后診斷SIADHS，隨著病程發(fā)展，逐步出現(xiàn)尿潴留及帕金森癥狀。推測以體位性低血壓為初期表現(xiàn)的MSA 需高度警惕SIADHS的發(fā)病。

關(guān)于患者高熱的原因分析，北京協(xié)和醫(yī)院2017 年報道的3例患者中2例伴有發(fā)熱、感染[8]，此2例均考慮感染性發(fā)熱。蘇停停等[7]報道患者雖也伴有發(fā)熱、細(xì)菌及真菌感染，但體溫受室溫影響，不排除中樞性發(fā)熱可能。中樞性發(fā)熱為除外診斷，在發(fā)熱時不伴有出汗、呼吸快、脈搏增快及皮膚血管擴張等生理性散熱反應(yīng)[16]。本患者入院后體溫持續(xù)波動在38～42℃，結(jié)合各項檢查結(jié)果，首先考慮感染可能，但經(jīng)過各種足量抗感染治療后，體溫仍持續(xù)升高至42℃，故感染可能是本患者發(fā)熱的原因之一，但并非發(fā)熱的主要原因。其他導(dǎo)致發(fā)熱的原因如結(jié)締組織病、惡性腫瘤、血液病等均未找到相關(guān)證據(jù)。結(jié)合患者發(fā)熱的特點，雖然高熱，但神志清楚，精神狀態(tài)可，除乏力外無其他明顯不適，過程中未伴有意識不清、心率增快、寒戰(zhàn)汗出等癥狀，結(jié)合患者多系統(tǒng)萎縮病史，考慮本患者的發(fā)熱的主要原因為中樞性發(fā)熱。推測MSA 合并SIADHS患者中發(fā)熱是比較常見的癥狀之一，并且可合并多重感染；在發(fā)熱患者中需考慮中樞性發(fā)熱的可能。

在患者住院，自2019 年6 月25 日至7 月11 日監(jiān)測患者晨起6 時血鈉及體溫變化，發(fā)現(xiàn)發(fā)熱及血鈉具有負(fù)相關(guān)性。推測在MSA 合并SIADHS的中樞性發(fā)熱患者中，體溫及血鈉水平可能同步受到下丘腦的調(diào)控作用，存在血鈉越低、體溫越高的表現(xiàn)，而二者的恢復(fù)也具有同步性，不排除二者存在關(guān)聯(lián)；SIADHS和中樞性發(fā)熱本身可能即是MSA的臨床表現(xiàn)，可能作為MSA病情緩解的臨床觀察指標(biāo)。其臨床意義及機制有待進一步探索。

中樞性發(fā)熱的西醫(yī)治療手段有限，主要依靠物理降溫，包括冰帽、冰袋、冰毯等[17]，藥物治療以甾體或非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥為主，或使用藥物人工冬眠療法、多巴胺受體激動劑，但效果欠佳或效果有待進一步確定，且容易產(chǎn)生不同程度的副作用[18-20]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)針對發(fā)熱類疾病，從古至今都有一定的優(yōu)勢，《傷寒論》《溫病條辨》等均是中醫(yī)領(lǐng)域的傳承經(jīng)典之作，經(jīng)方新用后現(xiàn)代醫(yī)者對于中樞性發(fā)熱也有較為豐富的治療經(jīng)驗[21-22]。

本患者的治療當(dāng)中，中醫(yī)辨證論治以退熱為主要目的?；颊叱掷m(xù)高熱1 月余，體溫最高達42℃，患者舌暗紅，光亮無苔，脈沉數(shù)無力。元·朱丹溪《丹溪心法·發(fā)熱四十七》陰虛發(fā)熱癥難治。戴云：“凡脈數(shù)而無力者，便是陰虛也”，患者體內(nèi)陰液虧虛，水不制火所致發(fā)熱，體溫高峰均出現(xiàn)在夜間及凌晨提示陰虛不斂陽，且患者的正氣虛弱，邪氣易戀，邪熱未凈，易潛入陰分。辨證為陰虛發(fā)熱證，治以滋陰退熱，方選青蒿鱉甲湯化裁。

青蒿鱉甲湯出自清代溫病學(xué)家吳鞠通所著《溫病條辨》，用于溫病后期，陰液已傷，邪熱未凈，深伏陰分之證。而后世青蒿鱉甲湯的應(yīng)用范圍較廣，并不局限于溫病后期陰虛發(fā)熱之證，可廣泛運用于多種原因所致的發(fā)熱治療[23]。本方中青蒿、鱉甲共為君藥，養(yǎng)陰而不戀邪，透熱而不傷正，增益養(yǎng)陰退熱功效。生地甘涼，可滋陰涼血，知母苦寒，可滋陰降火，二者共為臣藥。輔以生石膏清三焦火、清皮膚熱，生黃芪益氣固表，百合、玄參增強滋陰退熱力度，丹皮、赤芍清熱涼血。在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用此方藥治療2 d 后，體溫有明顯下降趨勢，不超過39℃，增強清熱之力，加用熊膽粉?；颊叩陌l(fā)熱特點在凌晨開始升高，是肝經(jīng)當(dāng)令的時辰，熊膽歸肝經(jīng)，并且具有清熱、退熱功效。在現(xiàn)代藥理研究中具有減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕腦組織病理損害，抗菌、抗病毒的作用[24-26]。中藥湯劑化裁后治療7 d 內(nèi)體溫基本維持在37.0～37.5℃，顯示在治療高熱不退患者時中西醫(yī)結(jié)合治療比單純西醫(yī)效果更好。