仙方活命飲在潰瘍性結(jié)腸炎中的應(yīng)用研究進(jìn)展

韓云雨 孫江勇 柴仲秋 龐曉晨 周 冰▲

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301608；2.天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肛腸科，天津 300451；3.天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院科教科，天津 300451

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以黏液性血便、腹部疼痛、腹瀉為主要臨床表現(xiàn)的慢性復(fù)發(fā)性疾病，主要特征為直腸及結(jié)腸的淺表黏膜層潰瘍，常伴有發(fā)熱、消瘦、關(guān)節(jié)炎等腸外癥狀[1]。病情輕重不等，病程反復(fù)遷延難愈，可長達(dá)十幾年甚至幾十年，病程＞15 年的患者發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%[2]。中醫(yī)古籍中并無潰瘍性結(jié)腸炎之病名，其相關(guān)內(nèi)容散見于“便血”“臟毒”“休息痢”“久痢”“痢疾”等疾病范疇[3]。仙方活命飲出自南宋名醫(yī)陳自明的《校注婦人良方》，君藥金銀花，既解氣分熱毒，又清血分熱毒，芳香透達(dá)，為治瘡瘍之要藥；當(dāng)歸尾、赤芍、乳香、沒藥活血散瘀，消腫止痛，共為臣藥；白芷、防風(fēng)通滯散結(jié)，外透熱毒，天花粉、貝母清熱化痰排膿，山甲、皂角刺通行經(jīng)絡(luò)，透膿潰堅(jiān)，均為佐藥；甘草清熱解毒，調(diào)和諸藥，煎藥時(shí)加酒一碗，借其通瘀而行周身，共為使藥。本方君、臣、佐、使配伍嚴(yán)謹(jǐn)，共奏清熱解毒療瘡、行氣活血、消腫止痛、清熱化痰排膿之功。歷代醫(yī)家?guī)煿挪荒喙?，以中醫(yī)辨證論治為理論指導(dǎo)，將仙方活命飲運(yùn)用于各科疾病，拓寬其臨床應(yīng)用范圍。仙方活命飲對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的治療也取得了顯著的效果。

1 仙方活命飲和潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)聯(lián)性研究

潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病原因尚未完全明確，多認(rèn)為由環(huán)境、遺傳、感染和免疫多因素相互作用導(dǎo)致，研究認(rèn)為環(huán)境因素作用于遺傳易感者，在腸道菌群的參與下，啟動(dòng)了難以停止的、發(fā)作與緩解交替的腸道天然免疫及獲得性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸黏膜屏障損傷、潰瘍經(jīng)久不愈、炎性增生等病理改變[4]。中醫(yī)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的認(rèn)識(shí)以內(nèi)科辨證論治理論為主導(dǎo)，將其分為大腸濕熱證、熱毒熾盛證、脾虛濕熱證、寒熱錯(cuò)雜證、肝郁脾虛證、脾腎陽虛證和陰虛虧虛證等證型，分別施以芍藥湯、白頭翁湯、參苓白術(shù)散、真人養(yǎng)臟湯等加減變化對(duì)癥治療[5]。消化內(nèi)鏡檢查下潰瘍處表現(xiàn)的出血、紅腫、糜爛等癥狀與中醫(yī)“癰”的紅、腫、熱、痛極其相似[6]，很多醫(yī)家從中醫(yī)的“內(nèi)癰”“疽”“瘀”等方面立論，更多角度地探討潰瘍性結(jié)腸炎治療方法，潰瘍性結(jié)腸炎患者以腹痛、腹瀉、黏液膿血便和里急后重為主要臨床表現(xiàn)，《素問·癰疽第八十一》中論述癰疽的病因病機(jī)，不論寒熱，瘀久化熱形成熱毒，熱毒熾盛，血敗肉腐而成膿，醫(yī)家張錫純認(rèn)為“腸中脂膜腐敗，由腐敗而至于潰爛，是以純下血水雜以脂膜，即所謂腸潰瘍也”。俞蕓等[7]以內(nèi)癰立論，論治潰瘍性結(jié)腸炎的治療原則——急性發(fā)作期，清熱燥濕解毒消癰為主；緩解期，益氣健脾為本，活血化瘀貫穿始終。張聲生教授運(yùn)用瘡瘍內(nèi)治總則“消、托、補(bǔ)”三法分期治療，可有效改善潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床癥狀[8]。《瘍科心得集》描述疽的表現(xiàn)“其色白，其形平塌，濃水清稀，或致臭敗，神色痿憊”，張淵博等[9]認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道黏膜多發(fā)糜爛或潰瘍，易出血，色紅而帶黑，上覆稀薄膿苔，其臨床表現(xiàn)更符合中醫(yī)外科中“疽”的特點(diǎn)，可多借鑒中醫(yī)外科疽的治療經(jīng)驗(yàn)。潰瘍性結(jié)腸炎病程纏綿，反復(fù)發(fā)作，顏德馨教授認(rèn)為“久發(fā)、頻發(fā)之病從瘀”，久病入絡(luò)，血行不暢，瘀阻腸角，發(fā)為本病[10]。對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎病機(jī)、治則的探討無論從“內(nèi)癰”或是“疽”還是從“瘀”的角度，都以中醫(yī)的陰陽、氣血和局部辨證為綱，分析其本虛標(biāo)實(shí)、熱毒熾盛、夾濕夾瘀、氣滯血凝之象。中醫(yī)辨證論治理論認(rèn)為，病機(jī)相同，則治法相同，即異病同治?！皟?nèi)癰”“腸疽”乃生于臟腑的瘡瘍，“消、托、補(bǔ)”三法是瘡瘍內(nèi)治法的總則，仙方活命飲作為消法的代表方劑，源自陳實(shí)功的《外科正宗》，具有清熱解毒，消腫散結(jié)，活血止痛之功。方中君藥金銀花味甘性寒、清熱解毒而不耗氣血，為“瘡瘍圣藥”，對(duì)難以愈和的潰瘍面有止痛、收口、起陷的作用，《洞天奧旨》認(rèn)為“瘡瘍必用金銀花”。白芷、天花粉、皂角刺托毒排膿，為外科治療瘡瘍常用藥物，配合當(dāng)歸尾、乳香、沒藥、赤芍等大量活血化瘀藥物使瘀血去而新血生，腐肉去而新肌生，有“行血?jiǎng)t便膿自愈之義”，可加快潰瘍愈合。防風(fēng)祛風(fēng)勝濕，生甘草既可清熱解毒，又調(diào)和諸藥，諸藥合用共奏清熱解毒，排膿消癰，理氣和血之功，仙方活命飲的應(yīng)用豐富了潰瘍性結(jié)腸炎的治療方法。

2 仙方活命飲治療潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)制研究

潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未明確，普遍認(rèn)為其與遺傳、環(huán)境和心理因素有關(guān)，機(jī)體的免疫應(yīng)答失調(diào)，腸黏膜屏障的損傷等因素刺激其發(fā)生、發(fā)展[11]。潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病過程中，一些促炎因子和抗炎因子、基因、蛋白等表達(dá)失調(diào)，這些因素的改變可能是其病情發(fā)展易反復(fù)的主要原因[12]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[13-14]，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-8、IL-17、IL-22、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子能介導(dǎo)其發(fā)?。欢鳬L-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）則是維持腸道免疫功能的抑炎因子，可以維持機(jī)體腸道的穩(wěn)態(tài)環(huán)境。仙方活命飲粉劑外用可有效上調(diào)患者血清TGF-β、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）含量，促進(jìn)創(chuàng)面的愈合[15]；其君藥金銀花水提取液可下調(diào)結(jié)腸炎小鼠血清中IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、TNF-α、γ 干擾素的含量，起到免疫調(diào)節(jié)的作用[16]。腸道菌群在腸道中形成重要的微生物屏障，并參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。研究顯示[17-18]，潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道菌群嚴(yán)重失調(diào)，有益微生物群如乳酸桿菌屬、梭菌屬和雙歧桿菌屬的豐富度大幅下降，而有害微生物如大腸埃希菌的比例則明顯增加。仙方活命飲中的君藥金銀花對(duì)大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、白念珠菌等有不同程度的抑制作用，還可以抗病毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抗血小板聚集、提高體內(nèi)抗氧化能力[19-21]。研究發(fā)現(xiàn)[22]，乳香具有抗炎、抗菌、抗?jié)兊人幚碜饔茫瑳]藥具有抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、降血脂等藥理作用，乳香與沒藥配對(duì)使用，對(duì)抗新型隱球菌、銅綠假單胞菌起協(xié)同作用。賀國斌等[23]研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸組織中有微血栓形成，且手術(shù)切除難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸組織中微血栓陽性率也較高；于萍[24]應(yīng)用低分子肝素治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎，臨床療效顯著，高度提示微血栓也可能是潰瘍性結(jié)腸炎的病理機(jī)制之一。研究顯示[25-26]，皂角刺中的皂角皂苷具有抗血栓形成、抑制凝血、改善微循環(huán)的作用，赤芍具有抗炎、抗菌和免疫活性，赤芍-當(dāng)歸配伍使用可增強(qiáng)活血功效。另外，仙方活命飲處方的抗炎實(shí)驗(yàn)[27]和體外抑菌實(shí)驗(yàn)[28]結(jié)果顯示仙方活命飲能有效抑制二甲苯致小鼠耳廓的腫脹度并對(duì)糞腸球菌和金黃色葡萄球菌有明顯抑制作用。

綜上所述，現(xiàn)代藥理藥效研究（無論整體處方還是單味藥的藥理研究或是藥對(duì)配伍）表明仙方活命飲治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制包括糾正腸道菌群紊亂，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗氧化、抗血小板活性等多個(gè)靶點(diǎn)。

3 仙方活命飲治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床應(yīng)用研究

治療潰瘍性結(jié)腸炎常用的西藥有氨基水楊酸類藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、微生態(tài)免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑，以及現(xiàn)在發(fā)展的生物治療劑和干細(xì)胞療法，雖然起到了控制疾病的作用，但是大部分藥物副作用較大，價(jià)格昂貴[29]。外科手術(shù)治療創(chuàng)傷較大，且對(duì)患者的心理及以后的生活質(zhì)量造成較大的影響[30]。中醫(yī)療法作為潰瘍性結(jié)腸炎治療的重要組成部分，有藥效安全、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。仙方活命飲治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床報(bào)道多為單方加味或聯(lián)合槐花散復(fù)方口服，以中醫(yī)癥候療效、疾病療效、黏膜組織學(xué)評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分作為療效評(píng)價(jià)因素[31]。徐淑萍[32]、陳奕[33]用仙方活命飲加味治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎，其中腹痛明顯加木香、枳殼，腹瀉加訶子、罌粟殼，里急后重加黃柏、黃連，膿血多加地榆、丹皮、側(cè)柏葉，臨床痊愈率＞50%，總有效率＞80%。仙方活命飲聯(lián)合槐花散口服治療熱毒熾盛型潰瘍性結(jié)腸炎后，患者疾病活動(dòng)指數(shù)積分、結(jié)腸鏡積分和Mayo 指數(shù)評(píng)分改善程度優(yōu)于對(duì)照口服美沙拉嗪腸溶片治療，并能明顯降低疾病復(fù)發(fā)率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）[34-35]。吳玉同[36]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用仙方活命飲治療濕熱瘀滯型潰瘍性結(jié)腸炎，患者大便潛血、腹痛和肛門灼熱等次要癥狀得到明顯改善。

4 總結(jié)與展望

目前潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制尚未闡明，從中醫(yī)“內(nèi)癰”“疽”“瘀”角度論治、靈活運(yùn)用“消、托、補(bǔ)”三法為中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎提供了新的思路。仙方活命飲是中醫(yī)之名方，不論是實(shí)驗(yàn)研究還是臨床運(yùn)用，都證明其用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果確切。但筆者認(rèn)為現(xiàn)有的研究報(bào)道缺少大樣本量的臨床觀察，疾病的臨床分型和中醫(yī)辨證闡述未能詳盡，從現(xiàn)有臨床報(bào)道來看，仙方活命飲更適合初發(fā)型和慢性復(fù)發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎，中醫(yī)辨證分型上更適合大腸濕熱證和熱毒熾盛證。中醫(yī)認(rèn)為，潰瘍性結(jié)腸炎病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，而患者的脾虛、脾腎陽虛，病程日久而致的陰血虧虛等虛癥研究較少，但此類癥候的患者臨床占比不容忽視，中醫(yī)治療手段種類繁多，藥所不為，可以針之，針?biāo)粸?，灸之所宜，針刺和艾灸通過刺激經(jīng)脈，起到調(diào)氣血、平陰陽、扶正祛邪的作用，中醫(yī)針灸治療潰瘍性結(jié)腸炎有其獨(dú)特的理論指導(dǎo)和明確的臨床療效[37-38]，是否可以將仙方活命飲聯(lián)合針灸治療應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎其他證型有待思考。中藥灌腸治療能夠使藥物直接作用于腸道黏膜，對(duì)患者腸黏膜起到修復(fù)和保護(hù)作用，有利于炎癥吸收和潰瘍愈合[39]。因此，是否可以將仙方活命飲灌腸，或口服再聯(lián)合其他灌腸藥來彌補(bǔ)其治療證型單一的問題。近年來，很多經(jīng)典方劑的拓展應(yīng)用受到廣大醫(yī)師推崇并能收到確切的臨床療效，醫(yī)師在中醫(yī)辨證論治理論指導(dǎo)下，個(gè)體化應(yīng)用古方，成為很多難治性疾病的現(xiàn)代研究的優(yōu)勢(shì)。