中國學者在黑色素瘤領(lǐng)域取得多項重要研究進展
——訪北京大學腫瘤醫(yī)院副院長郭軍教授

文圖/《中國醫(yī)藥導報》 主筆 潘 鋒

美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會是全世界規(guī)模最大、學術(shù)水平最高、最具權(quán)威的臨床腫瘤學會議，在一年一度的ASCO 年會上都有眾多最新研究進展公布。6 月4 日至8 日2021ASCO 年會以線上會議形式舉行，本屆年會上北京大學腫瘤醫(yī)院副院長、中國臨床腫瘤學會黑色素瘤專家委員會主任委員郭軍教授團隊，以2 項口頭報告和5 項壁報向全球展示了中國學者在黑色素瘤治療領(lǐng)域取得多項重要研究成果。

再添“中國方案”

郭軍教授首先介紹說，黏膜黑色素瘤在白種人中少見，在亞洲人群中多見，發(fā)病隱匿，診斷時分期相對較晚，黏膜黑色素瘤對PD-1/PD-L1 單抗單藥的敏感性不高。本屆年會上斯璐教授以口頭報告形式報告了團隊的一項PD-L1 單抗聯(lián)合抗血管生成藥治療晚期黏膜型黑色素瘤的Ⅱ期研究結(jié)果。“阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究”是一項多中心單臂開放性研究，旨在探索阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在進展期黏膜黑色素瘤中的療效和安全性。

郭軍教授介紹，該研究的入組標準包括18～75 歲無法手術(shù)的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤，至少有一個可評價病灶，有足夠的臟器功能。入組患者接受阿替利珠單抗1200 毫克3 周一次和貝伐珠單抗7.5 毫克/千克3 周一次，直至病情進展或者不能耐受。主要研究終點為客觀緩解率（objective response rate，ORR），次要研究終點為無進展生存期（progression free survival，PFS）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）和安全性。

研究結(jié)果顯示，截至2020 年9 月35例患者完成入組，第一階段22例患者至少完成2 次腫瘤評效，28例患者至少完成1 次腫瘤評效。35例患者的中位年齡58.9歲，LDH 升高患者占25.7%，半數(shù)（54.3%）患者有轉(zhuǎn)移性病灶，15.8%患者有≥3 個轉(zhuǎn)移病灶，21%患者有肝轉(zhuǎn)移。22例患者中最佳療效為36.4%，中位PFS 為5.3+個月。28例患者中初步有效率為42.9%。14.3%患者出現(xiàn)≥3 度AE。研究人員認為，該聯(lián)合方案在進展期黏膜黑色素瘤中初步顯示了較好的療效和安全性。

斯璐教授介紹，PD-L1 單抗阿替利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗的“T+A”模式已經(jīng)在肝癌領(lǐng)域有了比較充分的循證醫(yī)學證據(jù)。國內(nèi)外批準治療黑色素瘤的免疫治療藥物單藥中尚無PD-L1單抗，前期研究顯示阿替利珠單抗單藥對黑色素瘤的有效率約20%。另外研究團隊今年在JCO 發(fā)表的一項Ⅱ期臨床研究提示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療黏膜型黑色素瘤較單純化療在ORR 和PFS 上均有獲益。上述研究提示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗有可能在黏膜黑色素瘤中協(xié)同起效，聯(lián)合方案有望為晚期黏膜黑色瘤患者提供新的治療選擇。

斯璐教授介紹，該研究分兩階段進行，兩階段都已完成入組，實際入組39例患者。第一階段預計入組25例患者，實際入組22例，在今年ASCO 會議進行了第一階段入組患者的中期數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期黏膜黑色瘤的初步ORR 為36%，由于免疫治療起效的延遲性和隨訪時間的不足，目前的36%并不是最終的有效率，實際有可能接近50%，可能不遜于既往的免疫聯(lián)合方案（特瑞普利單抗+阿昔替尼），最終數(shù)據(jù)將在明年發(fā)布。從安全性來看，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的耐受性要更好一些，三級以上的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為13%，似乎低于同類研究的報道，但該方案隨訪時間尚短還有待更新。貝伐珠單抗是靜脈給藥，3 周一次，用藥頻率相較于每日口服靶向藥物更低，確實改善了患者的治療負擔。從生存數(shù)據(jù)來看，PFS 和總生存（overall survival，OS）數(shù)據(jù)還不成熟，期待明年公布。

Merit Aw ard 獲獎研究

郭軍教授介紹，肢端黑色素瘤是亞洲人群高發(fā)的黑色素瘤亞型，相比歐美人群多發(fā)的皮膚型黑色素瘤其在生物學特性上存在很大差異，治療反應也十分迥異，對于晚期肢端黑色素瘤PD-1 單抗單藥治療有效率明顯低于皮膚型黑色素瘤。PD-1 單抗開啟了黑色素瘤新輔助治療的新篇章，但受其單藥在肢端黑色素瘤中的療效數(shù)據(jù)影響，單藥免疫新輔助治療難以使得高危肢端黑色素瘤患者獲益。OrienX010 是一種經(jīng)重組減毒的復制型I型單純皰疹病毒（herpes simplex virus type-1，HSV-1）溶瘤性載體，OrienX010 基因組中刪除了HSV-1的致病基因，并插入了編碼人GM-CSF的DNA 片段，能夠選擇性地在腫瘤細胞中進行病毒復制，導致腫瘤細胞裂解死亡，同時釋放腫瘤抗原并通過載體表達的GM-CSF 蛋白激活全身抗腫瘤抗原的特異性免疫反應。

“重組人GM-CSF 單純皰疹病毒注射液（OrienX010）聯(lián)合特瑞普利單抗（PD-1 單抗）治療可完全切除的Ⅲ期及Ⅳ期（M1a）肢端黑色素瘤Ib 期臨床研究”（摘要號9559），是一項單臂I 期臨床研究，旨在評價OrienX010 聯(lián)合特瑞普利單抗（PD-1 單抗）作為新輔助治療在可完全切除的Ⅲ期及Ⅳ期（M1a）肢端型黑色素瘤患者中的安全性、耐受性及抗腫瘤活性，該研究由郭軍教授牽頭。研究納入的可完全切除的Ⅲ期及Ⅳ期（M1a）肢端型黑色素瘤患者，在新輔助治療階段采用超聲引導下瘤內(nèi)注射OrienX010 聯(lián)合靜脈注射特瑞普利單抗，共4～6 周期；輔助治療階段靜脈注射特瑞普利單抗（3 毫克/千克，Q3W）直至一年。研究的主要終點是安全性、病理緩解率（pPR、pCR）和影像學ORR，次要終點包括1 年無復發(fā)生存率、2 年無復發(fā)生存率和總生存率。

郭軍教授介紹，2019 年7 月至2021 年1 月共入組30例患者，19例男性，中位年齡為56.5 歲，其中ⅢB 期患者12例，ⅢC 期患者14例，Ⅳ期（M1a）4例，中位腫瘤直徑為28 毫米。截至2021 年1月，24例患者完成新輔助治療，21例患者在接受新輔助治療后接受手術(shù)，6例患者仍在新輔助治療期。在接受手術(shù)的21例患者中經(jīng)病理學確認的pCR 為3例，占14%，pPR為14例，占67%，病理緩解率高達81%。影像學評估結(jié)果顯示CR1例、PR7例、SD8例，總影像學ORR 為33%。目前生存數(shù)據(jù)尚未成熟，仍在隨訪中。患者治療耐受良好，以1 級或2 級藥物相關(guān)不良事件為主，無DLT 發(fā)生，無治療相關(guān)死亡，常見的與藥物相關(guān)不良事件為發(fā)熱、肝功異常、促甲狀腺激素升高、皮疹、寒戰(zhàn)等。研究人員認為，對于可完全切除的Ⅲ期及Ⅳ期（M1a）肢端型黑色素瘤患者，給予瘤內(nèi)注射溶瘤病毒OrienX010 聯(lián)合靜脈輸注特瑞普利單抗的新輔助治療安全可耐受，顯示了令人期待的療效，進一步療效及生存情況有待后續(xù)的研究。鑒于本研究在肢端黑色素瘤治療領(lǐng)域的創(chuàng)新性及前瞻性，ASCO 大會授予該研究Merit Award。

首個MuM 新輔助治療研究

郭軍教授、崔傳亮教授團隊的“阿昔替尼聯(lián)合特瑞普利單抗用于黏膜黑色素瘤的新輔助治療的Ⅱ期臨床研究”入選大會口頭報告。

郭軍教授介紹，臨床上可切除黏膜黑色素瘤（mucosal melanoma，MuM）患者的預后很差，在1b 期試驗中特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療轉(zhuǎn)移性MuM的結(jié)果良好，ORR 為48.3%，中位PFS 為7.5 個月，該聯(lián)合治療或可改善可切除MuM 新輔助治療的病理緩解率，因此設(shè)計了這項單臂2 期試驗。研究的入組患者為經(jīng)組織學證實可切除（局部或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）MuM18～75 歲成人患者，排除標準包括眼部或不明原因的原發(fā)性黑色素瘤、遠處轉(zhuǎn)移性疾病或曾使用抗PD-1 抗體?；颊呓邮芴厝鹌绽麊慰? 毫克/公斤Q2W 聯(lián)合阿昔替尼5 毫克BID 治療8 周作為新輔助治療，術(shù)后1～3 周開始瑞普利單抗3 毫克/公斤Q2W 輔助治療，共52 周。主要終點為根據(jù)INMC評價的病理緩解率，次要終點是ITT 人群中的無復發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）。2019 年8 月到2020 年12 月共入組21例患者，中位年齡62 歲，男性占28.6%。研究結(jié)果顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼在可切除MM的新輔助治療中具有良好的耐受性和病理緩解率，這也是首個報道的MuM 新輔助治療的臨床研究。

崔傳亮教授介紹，黏膜黑色素瘤是中國人常見的亞型，以就診時分期晚、局部手術(shù)難度大、術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移風險高為特點，圍手術(shù)期治療研究缺乏，尚無新輔助治療的相關(guān)報道。2020 年ASCO 大會上郭軍教授團隊以口頭報道的形式首次報告了PD-1 單抗聯(lián)合抗血管生成小分子TKI（特瑞普利單抗+阿昔替尼）顯著提高了晚期黏膜型黑色素瘤的療效，因此如能將此方案應用于術(shù)前治療將有望改善早期黏膜型患者的生存預后。

崔傳亮教授介紹，以往的新輔助治療中病理緩解率被認為是長期生存改善的預后指標，這項研究也觀察到接受新輔助治療患者的中位RFS 達到55.7 周，取得了比較好的生存獲益。術(shù)后組織標本檢測提示，CD3+、CD8+TIL 相較于基線顯著增加且與病理緩解相關(guān)，這也預示這PD-1 單抗聯(lián)合阿昔替尼的術(shù)前治療增強了腫瘤免疫，有望在后續(xù)隨訪中轉(zhuǎn)化為生存獲益的優(yōu)勢。崔傳亮教授認為，這項MuM的新輔助治療具有非常強的創(chuàng)新意義，對國內(nèi)外制定黏膜型患者的治療模式具有重要的參考價值，后續(xù)的研究結(jié)果將為更為優(yōu)化的黏膜型黑色素瘤的治療模式的建立提供循證醫(yī)學證據(jù)。

多項研究進展入選大會壁報

北京大學腫瘤醫(yī)院郭軍教授團隊的多項研究入2021ASCO 年會壁報，這些研究聚焦其他模式的聯(lián)合免疫治療或單藥免疫治療用于黑色素瘤輔助治療或解救治療的研究。

王軒醫(yī)生代表團隊匯報了兩項肢端黑色素瘤的臨床研究。不同于歐美人群，肢端黑色素瘤是亞洲人群黑色素瘤的主要發(fā)病亞型之一，常見于足底、手掌和甲下，相較于皮膚黑色素瘤肢端黑色素瘤有著相對獨特的臨床病理特征，預后差、死亡風險高。對于晚期肢端黑色素瘤既往單藥PD-1 單抗的有效率約為15%，中位PFS 約為3個月，PD-1 單抗單藥治療有效率明顯低于皮膚型黑色素瘤，免疫藥物與靶向藥物的聯(lián)合治療可能是未來治療的新趨勢。阿帕替尼是一種血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）抑制劑，通過阻止血管內(nèi)皮生長因子VEGF/VEGFR 信號傳導而抑制腫瘤血管生成。

王軒醫(yī)生介紹，由郭軍教授牽頭的“抗PD-1 人源化免疫球蛋白G4 單克隆抗體Camrelizumab 聯(lián)合阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性肢端型黑色素瘤研究”（摘要號9539），旨在評價阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗一線治療晚期肢端黑色素瘤的安全性及抗腫瘤活性，目的是希望通過PD-1 單抗聯(lián)合抗血管生成TKI的方案提高肢端亞型患者的療效。該研究為單中心、單臂Ⅱ期臨床研究，納入了不可切除Ⅲ期或Ⅳ期一線治療的肢端黑色素患者，給予阿帕替尼250 毫克口服每天一次聯(lián)合卡瑞利珠單抗200 毫克靜脈注射每2 周一次，4 周為一個周期，至疾病進展或不良反應不能耐受。研究的主要終點為ORR，次要終點為PFS、DCR、2 年生存率及安全性。

王軒醫(yī)生介紹，2019 年4 月至2021 年1 月該研究共入組肢端黑色素瘤患者30例，中位年齡為56.7 歲，男女比例為8∶7，8例為不可切除Ⅲ期黑色素瘤患者，22例Ⅳ期黑色素瘤患者，中位腫瘤直徑為45 毫米。截至2021 年1 月中位隨訪時間8.3 個月，27例患者可評估，2例患者達到CR，4例患者達到PR，卡瑞普利聯(lián)合阿帕替尼的ORR 達到22.2%，DCR 為77.8%，中位PFS 為8 個月，明顯優(yōu)于單藥PD-1 單抗的歷史數(shù)據(jù)，OS 數(shù)據(jù)仍在隨訪中。單因素分析可見LDH 正?；颊哳A后更佳，腫瘤分期、潰瘍狀態(tài)、基因突變類型與預后無明顯相關(guān)。卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤Ⅱ期研究取得的卓越的療效及生存期結(jié)果，為中國乃至亞洲人群高發(fā)的肢端型黑色素瘤患者找到更有希望的聯(lián)合方案。

“抗PD-1 抗體（Toripalimab）對比大劑量IFN-a2b 輔助治療已切除黏膜型黑色素瘤：一項Ⅱ期隨機試驗”（摘要號9573），是一項PD-1 單抗對比大劑量IFN-a2b輔助治療已切除黏膜型黑色素瘤的多中心Ⅱ期研究。結(jié)果顯示，特瑞普利單抗與干擾素在黏膜黑色素瘤患者中有相似的RFS 獲益，兩組RFS 時間均超過13 個月，好于歷史數(shù)據(jù)的4～6 個月。在PD-L1陽性人群中特瑞普利單抗組RFS較干擾素組延長了6.2 個月，為17.3 個月比11.1 個月，并且特瑞普利單抗的3～4 級不良事件率顯著低于大劑量干擾素，為15.1%比83.3%。團隊研究人員認為，PD-1 單抗和大劑量干擾素輔助治療黏膜黑色素瘤均可帶來生存獲益，尤其是PD-L1 陽性患者在PD-1 單抗治療中獲益更明顯且不良反應更少。

“人源化免疫球蛋白G4 單克隆抗體HX008 治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的安全性和有效性：一項單臂、多中心、Ⅱ期研究”（摘要號9554），是一項評估HX008治療晚期黑色素瘤的單臂、多中心、Ⅱ期研究，HX008 是我國自主研發(fā)的重組人源化抗PD-1 單克隆抗體。研究入組了119例經(jīng)治療晚期黑色素瘤患者，包括肢端型、黏膜型、皮膚型等不同亞型，結(jié)果顯示，根據(jù)RECIST 標準的ORR 達到了18.49%，而根據(jù)免疫治療iRECIST 標準的ORR 則為20.17%，且對皮膚型、肢端型、黏膜型、未知型的不同型黑色素瘤均有效，目前隨訪的中位PFS 和OS 分別為3.25 個月和17.9 個月，該研究有望使HX008 獲批成為中國黑色素瘤患者新的PD-1 治療選擇。

近年來在郭軍教授的帶領(lǐng)下，我國學者在亞洲的肢端、黏膜型黑色素瘤等領(lǐng)域做出許多創(chuàng)新研究，為指南不斷提供了更多更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。未來，隨著臨床研究和實踐經(jīng)驗的不斷豐富和完善，尤其是結(jié)合中國患者不同的分子組學特征和不同的疾病亞型，相信郭軍教授將做出更多的中國原創(chuàng)研究，向世界貢獻更多的中國方案，造福更多的黑色素瘤患者。

專家簡介

郭軍，教授、主任醫(yī)師、博士生導師。長期從事黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等皮膚、泌尿生殖腫瘤的臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究，對于個體化靶向治療和生物免疫靶向治療方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗。任中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長兼秘書長，CSCO 黑色素瘤專家委員會主任委員，CSCO腎癌專家委員會副主任委員等。