硬膜外分娩鎮(zhèn)痛所致產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的研究進(jìn)展

王 宇 閆玉榮

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，山東濱州 256600

近年來我國(guó)大力推廣分娩鎮(zhèn)痛活動(dòng)，由于具有鎮(zhèn)痛效果好、安全性高等特點(diǎn)，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛開展比例較前大幅提高[1]，但硬膜外分娩鎮(zhèn)痛會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦體溫升高甚至發(fā)熱，這個(gè)現(xiàn)象早在1989年由Gleesson等[2]報(bào)道。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛所致產(chǎn)時(shí)發(fā)熱體溫沒有明確界限，大多臨床研究以體溫≥38℃或37.5℃定義其標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生率約為15%～25%[3]，但具體機(jī)制仍不十分明確。本文就近年來國(guó)內(nèi)外關(guān)于硬膜外鎮(zhèn)痛所致產(chǎn)時(shí)發(fā)熱（ERMF）的發(fā)生原因、對(duì)產(chǎn)婦和新生兒的影響，以及如何預(yù)防和處理ERMF 進(jìn)行綜述。

1 ERMF的發(fā)生機(jī)制

雖然已經(jīng)認(rèn)識(shí)到產(chǎn)時(shí)發(fā)熱和硬膜外鎮(zhèn)痛之間存在關(guān)聯(lián)，但ERMF的發(fā)生機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為與硬膜外阻滯后產(chǎn)婦體溫調(diào)節(jié)功能失衡、無菌性炎癥反應(yīng)、硬膜外鎮(zhèn)痛藥物等有關(guān)[3]，也有部分研究認(rèn)為，在排除絨毛膜羊膜炎等宮腔感染的前提下，入院時(shí)體溫偏高、產(chǎn)程過長(zhǎng)、頻繁的宮頸檢查、硬膜外置管穿刺創(chuàng)傷等也會(huì)導(dǎo)致ERMF[3]。

1.1 體溫調(diào)節(jié)功能失衡

在普通外科手術(shù)中，椎管內(nèi)阻滯使被阻滯區(qū)域血管擴(kuò)張，熱量從核心分配到外周，使患者體溫下降，但產(chǎn)婦接受硬膜外鎮(zhèn)痛后常出現(xiàn)體溫升高。體溫的變化受環(huán)境溫度、機(jī)體散熱和產(chǎn)熱三方面影響。但是在相同溫度的環(huán)境里，硬膜外鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦發(fā)熱率仍高于未分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦[2]，由此可見，環(huán)境溫度并非導(dǎo)致ERMF的直接因素。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛可能會(huì)改變散熱機(jī)制，硬膜外鎮(zhèn)痛后，宮縮痛導(dǎo)致的產(chǎn)婦過度通氣明顯減少，呼吸道散熱減少[4]。但Kodali 等[5]最近測(cè)量了接受硬膜外鎮(zhèn)痛的足月產(chǎn)婦的每分通氣量（MV）、呼吸頻率（RR）和潮氣量（TV），研究發(fā)現(xiàn)硬膜外鎮(zhèn)痛后30 min、2、4 h的累積每分通氣量均有明顯下降，但通氣量的變化與產(chǎn)婦體溫變化關(guān)聯(lián)性較弱。交感神經(jīng)阻滯導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)性出汗閾值升高，出汗散熱減少。被阻滯平面以上血管代償性收縮，減少了散熱。以上因素綜合作用，機(jī)體產(chǎn)熱多于散熱，表現(xiàn)為產(chǎn)婦發(fā)熱。

1.2 無菌性炎癥反應(yīng)

由促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的無菌性炎癥機(jī)制是目前主流觀點(diǎn)。ERMF 缺乏病原微生物感染證據(jù)，選擇硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦血清中感染指標(biāo)降鈣素原（PCT）水平無明顯升高[6]，提示ERMF 并非感染所致。即使在沒有感染的情況下，臨產(chǎn)產(chǎn)婦血液循環(huán)中及胎膜和蛻膜處也有炎細(xì)胞浸潤(rùn)、促炎因子分泌增加，主要為白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）等內(nèi)源性致熱因子[7]，提示妊娠的炎癥狀態(tài)可能是ERMF 發(fā)生的基礎(chǔ)。一項(xiàng)納入118例初產(chǎn)婦的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)程進(jìn)入活躍期后血中中性粒細(xì)胞比例、IL-6、IL-10 水平較臨產(chǎn)前明顯增加[8]。這些研究表明，IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細(xì)胞因子和CD3+、CD4+、CD8+等免疫調(diào)節(jié)分子在分娩過程中產(chǎn)生增加，以發(fā)動(dòng)及適應(yīng)分娩[9]。由此可推斷，ERMF的發(fā)生可能是由于硬膜外鎮(zhèn)痛后，產(chǎn)婦炎癥狀態(tài)被進(jìn)一步激活放大，釋放更多IL-6、TNF-α 等發(fā)熱介質(zhì)。

1.3 局麻藥作用

局麻藥也可能參與了ERMF的發(fā)生。硬膜外阻滯常用的布比卡因具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以抑制中性粒細(xì)胞的移動(dòng)、吞噬、趨化作用引起細(xì)胞凋亡，誘發(fā)炎癥[10]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，布比卡因通過減少caspase-1 活化、抑制IL-1ra的釋放，從而促進(jìn)IL-1釋放促進(jìn)ERMF 發(fā)生[11]。Wohlrab 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，羅哌卡因通過激活A(yù)kt、p38 絲裂原活化蛋白激酶通路、NF-κB 等不同信號(hào)通路導(dǎo)致人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和和胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的細(xì)胞損傷凋亡，IL-6、IL-8 和PGE2 釋放增加，參與了ERMF的發(fā)生。不同種類的局麻藥可能存在不同的作用機(jī)制，局部麻醉藥物在炎癥生物學(xué)及免疫調(diào)節(jié)等方面的作用機(jī)制還需更多的研究。Zhou 等[13]認(rèn)為使用較低濃度羅哌卡因有利于降低ERMF的發(fā)生，并且發(fā)現(xiàn)低濃度局麻藥組產(chǎn)婦體內(nèi)的IL-6、TNF-α 濃度水平較低。低濃度局麻藥可能對(duì)炎癥反應(yīng)的刺激較弱，因此產(chǎn)婦發(fā)熱率更低。還有研究認(rèn)為[14]，與持續(xù)輸注相比，硬膜外間斷給藥能降低分娩鎮(zhèn)痛期間的發(fā)熱率，推測(cè)可能與給藥間歇時(shí)機(jī)體散熱功能部分恢復(fù)有關(guān)。未來仍需要大量的臨床研究為選取更合適的局麻藥、給藥濃度及給藥方式提供科學(xué)依據(jù)，以降低ERMF的發(fā)生率。

2 ERMF的不良影響

2.1 對(duì)產(chǎn)婦的影響

ERMF 難以短時(shí)間內(nèi)與真正的感染性發(fā)熱鑒別，尤其是宮內(nèi)感染。這將會(huì)改變醫(yī)療護(hù)理行為，增加醫(yī)療成本，醫(yī)護(hù)人員會(huì)更積極地進(jìn)行血培養(yǎng)、檢測(cè)感染指標(biāo)、胎盤病理檢查及應(yīng)用抗生素等[15]，以排除宮腔感染。為了盡快結(jié)束產(chǎn)程使胎兒脫離高溫環(huán)境，產(chǎn)科醫(yī)師可能會(huì)更多地采取剖宮產(chǎn)和器械助產(chǎn)。Burgess等[16]通過一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究比較了發(fā)熱組和未發(fā)熱組產(chǎn)婦的剖宮產(chǎn)率，兩組剖宮產(chǎn)率分別為42.6%和23.2%，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱與剖宮產(chǎn)顯著相關(guān)（OR=2.75，95%CI=1.51～5.01，P=0.001），并且發(fā)現(xiàn)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的持續(xù)時(shí)間與產(chǎn)婦綜合不良結(jié)局發(fā)生率（包括剖宮產(chǎn)、產(chǎn)程延長(zhǎng)、住院時(shí)間延長(zhǎng)、胎盤滯留等）呈正相關(guān)。以上結(jié)果表明，母體發(fā)熱會(huì)改變臨床管理方式，增加剖宮產(chǎn)率和器械助產(chǎn)率，增加產(chǎn)婦的抗生素暴露及不必要的檢查，延長(zhǎng)住院時(shí)間。

2.2 對(duì)新生兒的影響

胎兒未娩出時(shí)，主要通過胎盤循環(huán)散熱，宮腔溫度升高使胎兒耗氧量增加，增加了宮內(nèi)窘迫的風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)時(shí)發(fā)熱可能影響新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)時(shí)體溫升高（＞37.5℃）與新生兒短暫的不良反應(yīng)有關(guān)（包括胎兒低肌張力、需要輔助通氣、Apgar 評(píng)分＜7分，及早期不明原因的癲癇發(fā)作），隨著母親體溫的升高，這些不良后果的發(fā)生率顯著增加，體溫＞38℃的母親所產(chǎn)嬰兒出現(xiàn)以上不良狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)增加了2～6倍[17]。有學(xué)者通過建立臨產(chǎn)妊娠大鼠非感染性發(fā)熱模型，發(fā)現(xiàn)臨產(chǎn)大鼠體內(nèi)注射IL-6，可誘導(dǎo)大鼠短期非感染性體溫升高，所生產(chǎn)的小鼠海馬齒狀回的神經(jīng)元增殖，小膠質(zhì)細(xì)胞激活率明顯升高，且腦組織有更明顯的紅腫等炎癥表現(xiàn)[18]。小膠質(zhì)細(xì)胞活化與很多神經(jīng)退行性疾病和精神障礙疾病有關(guān)[19]。未來需要對(duì)新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、行為測(cè)試等方面進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，確定產(chǎn)時(shí)發(fā)熱是否會(huì)對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)造成持久性傷害。

產(chǎn)時(shí)發(fā)熱可能影響對(duì)新生兒的管理。產(chǎn)時(shí)發(fā)熱是新生兒早發(fā)敗血癥的高危因素，產(chǎn)科醫(yī)師可能會(huì)更多地對(duì)新生兒進(jìn)行膿毒癥檢查和抗生素治療。一項(xiàng)包含2360名低風(fēng)險(xiǎn)初產(chǎn)婦的回顧性研究[20]，比較了產(chǎn)時(shí)發(fā)熱和非產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的兩組產(chǎn)婦，研究發(fā)現(xiàn)母體產(chǎn)時(shí)發(fā)熱增加了新生兒抗生素的使用和NICU 轉(zhuǎn)入率，OR值分別為1.89（95%CI=1.45～2.46）和2.06（95%CI=1.47～2.79），轉(zhuǎn)入NICU的主要原因是為了排除新生兒是否有敗血癥。這無疑增加了醫(yī)療成本，并且增加了新生兒接受侵入性檢查的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)新生兒住院時(shí)間，并且長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，新生兒使用抗生素與壞死性小腸結(jié)腸炎和腸道微生物群改變有密不可分的關(guān)系[21]。未來應(yīng)謹(jǐn)慎將母體產(chǎn)時(shí)發(fā)熱作為新生兒應(yīng)用抗生素的指征，標(biāo)準(zhǔn)化新生兒敗血癥評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，以減少低感染風(fēng)險(xiǎn)的新生兒抗生素暴露。

3 ERMF的預(yù)防及處理

研究者們?cè)捎枚喾N干預(yù)措施來治療或預(yù)防產(chǎn)時(shí)發(fā)熱，但目前尚無較好的方法。ERMF 并非感染所致，抗生素治療并不能降低其發(fā)生率。Goetzl 等[22]通過一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用大劑量甲強(qiáng)龍（100 mg/4 h）與小劑量甲強(qiáng)龍（25 mg/8 h）及安慰劑相比，能顯著降低產(chǎn)婦發(fā)熱率（2.0%vs 21.8%vs 34.0%），但新生兒無癥狀菌血癥發(fā)生率增加（9.3% vs 0% vs 2.1%）。Riley 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)IL-6 水平較高的產(chǎn)婦產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的風(fēng)險(xiǎn)更高。分娩鎮(zhèn)痛可能會(huì)延長(zhǎng)產(chǎn)程，增加陰道檢查的次數(shù)，這些因素同時(shí)也是產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的危險(xiǎn)因素，是否可以對(duì)此類產(chǎn)婦推遲硬膜外分娩鎮(zhèn)痛以減少產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的發(fā)生仍有待于進(jìn)一步研究和討論。鎂也可能具有降低產(chǎn)婦體溫的作用，在大鼠模型中，硫酸鎂抑制了IL-6 誘導(dǎo)的母體體溫升高[18]，未來應(yīng)進(jìn)一步研究鎂的使用與發(fā)熱之間的關(guān)系，以及這種保護(hù)作用的發(fā)生機(jī)制。國(guó)內(nèi)陳美霞等[24]通過對(duì)100例產(chǎn)婦研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外鎮(zhèn)痛負(fù)荷量中加入5 mg 地塞米松能降低產(chǎn)婦發(fā)熱和寒戰(zhàn)的發(fā)生，但Goodier 等[25]研究認(rèn)為硬膜外應(yīng)用糖皮質(zhì)激素并不能減少產(chǎn)時(shí)發(fā)熱和新生兒炎癥。目前硬膜外應(yīng)用地塞米松干預(yù)ERMF的研究均為小樣本隨機(jī)對(duì)照研究，其作用機(jī)制不明，未來仍需要更多的研究來證實(shí)其有效性及合理性。

有研究認(rèn)為[26]，高體重指數(shù)（BMI）、分娩鎮(zhèn)痛時(shí)間較長(zhǎng)、破膜到娩出時(shí)間較長(zhǎng)、陰道檢查次數(shù)多、硬膜外給藥方式及局麻藥濃度可能是產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的獨(dú)立影響因素。針對(duì)高BMI，可通過加強(qiáng)孕前及孕期體重管理實(shí)現(xiàn)，如指導(dǎo)孕婦孕前減重，孕期飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，監(jiān)測(cè)血糖等方式。目前臨床實(shí)踐中，適時(shí)縮短產(chǎn)程可降低ERMF 造成的母嬰不良結(jié)局。當(dāng)?shù)谝?、二產(chǎn)程產(chǎn)婦出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)在消除產(chǎn)婦緊張焦慮情緒，保證產(chǎn)婦體力充足的情況下，排除頭盆不稱及胎位異常等異常病理征象后，則應(yīng)于宮縮間歇期實(shí)施人工破膜、靜滴縮宮素增強(qiáng)產(chǎn)力，以此促進(jìn)產(chǎn)程進(jìn)展。若查體胎方位異常，可給予手轉(zhuǎn)胎頭法矯正后行上述方法。同時(shí)在分娩過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦體溫變化，采取適當(dāng)降低產(chǎn)房溫度及合理物理降溫方式來處理。此外，還應(yīng)避免不必要的陰道檢查，如有必要?jiǎng)t務(wù)必遵守?zé)o菌原則。產(chǎn)程中更應(yīng)密切監(jiān)測(cè)胎心變化，如遇緊急情況應(yīng)果斷選擇剖宮產(chǎn)，以降低產(chǎn)時(shí)發(fā)熱可能造成的母嬰不良影響。

4 總結(jié)

綜上所述，ERMF 原因尚不明確，可能是上述多因素作用的共同結(jié)果，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)婦在生產(chǎn)過程中的體溫監(jiān)測(cè)，對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)體溫升高的產(chǎn)婦，可采取有效措施縮短產(chǎn)程。未來還需更多的臨床及基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步闡明ERMF的發(fā)生機(jī)制，明確其如何與真正的宮內(nèi)感染如何鑒別，以減少ERMF可能造成的母嬰不良結(jié)局。