糖尿病腎病的研究進(jìn)展

董昱辛 納仁高娃 劉遠(yuǎn)帆 祁曉萱 侯 遠(yuǎn) 王天賜 高瑞嶸 王妍舒

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)生理教研室，內(nèi)蒙古呼和浩特 010059

糖尿病腎病作為糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，其臨床發(fā)病率相當(dāng)高，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因。所以，對(duì)于糖尿病腎病的前沿研究是有十分巨大的臨床意義的。早期明確糖尿病腎病診斷，制定早期的干預(yù)措施對(duì)于降低糖尿病腎病的發(fā)病率有十分重要意義。本文就糖尿病腎病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素與糖尿病腎病的發(fā)生

目前，在國(guó)內(nèi)與國(guó)外的許多前沿研究中已經(jīng)證實(shí)了髓樣分化因子88（MyD88）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）及內(nèi)皮型一氧化氮合酶（NOS3）等相關(guān)因子及酶類(lèi)的基因多態(tài)性與人的2型糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)展具有遺傳相關(guān)性，有些病人嚴(yán)格控制飲食熱量攝入，控制血壓、血糖等相關(guān)指數(shù)，但是其中仍有接近30%的病人由糖尿病繼發(fā)為糖尿病腎病[1]。這也提示了遺傳因素在糖尿病腎病的進(jìn)展與發(fā)展中起到了正向促進(jìn)作用。同時(shí)，某些人類(lèi)非編碼RNA（ncRNA） 也在遺傳學(xué)層面影響著糖尿病腎病的發(fā)展進(jìn)程，ncRNA 相關(guān)基因在表觀遺傳學(xué)上對(duì)于糖尿病腎病的起因與發(fā)展的相關(guān)性是最為緊密的，該RNA通過(guò)調(diào)控糖尿病高糖環(huán)境下腎臟細(xì)胞的增殖、凋亡與相關(guān)炎癥反應(yīng)進(jìn)而介導(dǎo)糖尿病腎病的發(fā)病，這同時(shí)也提示著體內(nèi)相關(guān)遺傳信息與糖尿病腎病的發(fā)展有著密切的聯(lián)系[2]。

1.2 糖代謝異常

糖代謝異常在糖尿病的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中也有影響。機(jī)體在糖尿病狀態(tài)下全身主要臟器，會(huì)先后出現(xiàn)糖代謝障礙，其中作為機(jī)體主要代謝器官的腎臟首當(dāng)其沖，這些糖的代謝紊亂造成了腎小球病變，從而進(jìn)展成為糖尿病腎病，其中引起腎小球組織病變的主要原因有如下幾點(diǎn)。

1.2.1 蛋白質(zhì)非酶糖基化終末產(chǎn)物增加 劉志紅等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）對(duì)于腎臟的病變有影響，因系膜細(xì)胞上具有更多AGEs 受體，所以AGEs 對(duì)于腎小球系膜細(xì)胞具有更高的敏感性和直接毒性作用，其作用結(jié)果就顯示為腎小球系膜細(xì)胞的調(diào)控性細(xì)胞因子的釋放與細(xì)胞膜外基質(zhì)的增生，從而導(dǎo)致發(fā)生細(xì)胞外基質(zhì)堆積，基底膜增厚腎小球肥大與硬化這些糖尿病腎病的微觀病理變化。同時(shí)，根據(jù)陳潔慧等[4]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，當(dāng)在體外環(huán)境中，人為的提高AGEs的濃度時(shí)，人足細(xì)胞的增值率下降而凋亡率升高，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)自噬溶酶體標(biāo)志蛋白LAMP2a的表達(dá)明顯減少，提示著AGEs的存在對(duì)于糖尿病腎病的發(fā)展進(jìn)程的促進(jìn)作用。

1.2.2 多元醇在體內(nèi)高糖環(huán)境下激活 在體內(nèi)高糖的環(huán)境下，細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵酶AR 被繼發(fā)性地激活，開(kāi)始發(fā)揮生理活性，在還原型輔酶Ⅱ（NADPH）和H+的參與下將葡萄糖轉(zhuǎn)換為極性較高的山梨醇，因?yàn)樯嚼娲紭O性較高，不易直接通過(guò)細(xì)胞膜，所以造成產(chǎn)生的山梨醇細(xì)胞內(nèi)堆積，形成細(xì)胞內(nèi)部高滲，細(xì)胞外液通過(guò)滲透梯度進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)造成腎細(xì)胞水腫破裂，從而影響腎小球的濾過(guò)功能，造成微量蛋白尿。而山梨醇代謝途徑有經(jīng)過(guò)山梨醇脫氫酶代謝為果糖，體內(nèi)過(guò)高的葡萄糖與果糖反而會(huì)促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生蛋白質(zhì)非酶糖基化，進(jìn)一步地使腎小球功能發(fā)生破壞，造成糖尿病腎病的癥狀加重。多元醇通路的激活對(duì)于腎臟腎小球細(xì)胞、腎小管細(xì)胞都有不同程度的損害與破壞[5]。

1.2.3 蛋白激酶C（PKC）在糖尿病的體內(nèi)高糖狀態(tài)下激活 在糖尿病的體內(nèi)高糖狀態(tài)下，體內(nèi)因?yàn)槠咸烟谴x而產(chǎn)生的3-磷酸甘油醛繼發(fā)性增多，從而又導(dǎo)致二?；视停―AG）的合成增加。而作為PKC的內(nèi)源性激動(dòng)劑的增加，也促使著PKC 活性的激活，PKC 在體內(nèi)增加腎小球內(nèi)毛細(xì)血管的通透性與收縮性并且降低了鈉-鉀泵的活性，進(jìn)而促進(jìn)了糖尿病腎病的病情發(fā)展。根據(jù)伍婷婷等[6]的研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用了蛋白激酶C-β 抑制劑作用于1型糖尿病建模小鼠時(shí)，小鼠的腎重/體重值低于正常對(duì)照組，說(shuō)明了該抑制劑可以減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)上皮細(xì)胞。

1.3 微循環(huán)障礙

糖尿病對(duì)于腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的影響很大，這促進(jìn)了了糖尿病腎病的形成。糖尿病時(shí)腎內(nèi)毛細(xì)血管血壓升高，血液對(duì)于血管側(cè)壁的壓力增強(qiáng)，迫使血管舒張，并使血管保持于擴(kuò)張狀態(tài)，血管的擴(kuò)張對(duì)于系膜區(qū)有一個(gè)牽張的力，這種力的作用使系膜細(xì)胞與上皮細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)增生，進(jìn)而表現(xiàn)為系膜區(qū)增寬和腎小球基底膜增厚，從而產(chǎn)生了腎小球硬化，進(jìn)而影響腎臟功能[3]。

1.4 氧化應(yīng)激反應(yīng)

當(dāng)機(jī)體處于糖尿病狀態(tài)下時(shí)，葡萄糖在體內(nèi)蓄積，造成線粒體的糖類(lèi)代謝超負(fù)荷，從而導(dǎo)致活性氧（ROS）產(chǎn)生過(guò)多。有研究顯示，細(xì)胞內(nèi)由線粒體產(chǎn)生的活性氧反而對(duì)于線粒體具有毒性損傷作用，最容易被活性氧攻擊[7]。另一方面，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)的NADPH 量的下降導(dǎo)致體內(nèi)的抗氧化能力下降。產(chǎn)生的ROS可以誘導(dǎo)多種損傷介質(zhì)，對(duì)于糖尿病腎病的最主要原因是ROS 通過(guò)使腎小球細(xì)胞外基質(zhì)合成過(guò)多，和小管基底膜的破壞和間質(zhì)細(xì)胞的浸潤(rùn)使腎單位發(fā)生了小球纖維化與小管間質(zhì)纖維化，這些都是引起糖尿病腎病的主要原因。同時(shí)根據(jù)相關(guān)研究，當(dāng)體內(nèi)高糖環(huán)境時(shí)，產(chǎn)生的ROS可以介導(dǎo)多種與糖尿病腎病緊密相關(guān)的炎性因子，例如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子（TNF-α）及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和核因子κB（NF-κB）等相關(guān)因子[8]。這些炎性因子可以造成腎小球相關(guān)結(jié)構(gòu)的損傷，在糖尿病腎病的形成過(guò)程中有促進(jìn)性的因果關(guān)系。

1.5 脂代謝異常

在李英等[9]的研究中，發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)代謝異常與糖尿病腎病發(fā)生之間的必然性聯(lián)系，其中在動(dòng)脈硬化誘因之一的極低密度脂蛋白（VLDL），系膜細(xì)胞對(duì)其也極為敏感，這也就提示著腎小球的硬化與動(dòng)脈硬化一樣，都可能有脂代謝紊亂的原因。低密度脂蛋白（LDL）通過(guò)分別對(duì)系膜細(xì)胞，系膜基質(zhì)，內(nèi)皮細(xì)胞與單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生影響，從而使系膜細(xì)胞受損，基質(zhì)成分產(chǎn)生增加，腎小球壓力改變，從而引起腎小球硬化，導(dǎo)致糖尿病腎病的產(chǎn)生。在李新勝等[10]的臨床調(diào)查中我們可以明顯的發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病組的LDL 相較于正常對(duì)照組明顯升高，而高密度脂蛋白（HDL）明顯降低，脂代謝異常與糖尿病腎病的出現(xiàn)呈正相關(guān)。

2 治療

目前治療糖尿病腎病的主要方法是降糖和降壓治療，良好的控制血糖水平有利于緩解糖尿病腎病病程的進(jìn)展，控制血壓可以有效的保護(hù)腎臟。但有些患者即使控制好血糖血壓，病情還是會(huì)惡化為終末期腎衰竭（ESRD）。因此，需要探索其他新的有效的治療靶點(diǎn)及藥物來(lái)延緩該病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸[11]。

2.1 中藥治療

近期有些研究發(fā)現(xiàn)了中醫(yī)藥對(duì)于治療早期腎損害等方面有特別的療效，健脾益腎祛瘀湯是臨床治療早期糖尿病腎病的經(jīng)驗(yàn)方，具有益氣健脾、化瘀通絡(luò)的功效。這幾年的許多研究探索出在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用健脾益腎祛瘀湯不但能很好調(diào)節(jié)早期糖尿病腎病腎功能，減輕蛋白尿癥狀，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，還可以下調(diào)高敏C-反應(yīng)蛋白 （hs-CRP）、IL-6、TNF-α 等炎癥代表標(biāo)志物表達(dá)水平，控制臨床癥狀，其臨床療效與單純的西醫(yī)綜合治療措施比較而言，療效較好[12]。三七總皂苷提取自三七，Zhang 等[13]研究發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1（NGR1）可促進(jìn)核因子紅質(zhì)相關(guān)因子2 和血紅素加氧酶-1的表達(dá)，來(lái)達(dá)到消除誘導(dǎo)凋亡的ROS 和TGF-β 信號(hào)的目的。提示NGR1 通過(guò)抑制氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡和腎纖維化對(duì)糖尿病腎病具有腎保護(hù)作用。目前看來(lái)，治療糖尿病腎病的最有潛力的藥物可能為NGR1[13]。淫羊藿苷是從植物淫羊藿提取的主要成分。能通過(guò)抑制TGF-β 和IV型膠原表達(dá)從而延緩STZ 誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠腎臟損傷[14]。

此外，很多中藥也在脂代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。例如從山楂中提取的黃酮類(lèi)物質(zhì)可清除糖尿病腎病患者體內(nèi)的自由基，起到降低血脂的作用。水陸地黃膠囊可糾正糖脂代謝紊亂，降低尿蛋白，延緩病情進(jìn)展[15]。中藥在改善微循環(huán)障礙、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抑制炎性反應(yīng)上也有重要作用。

2.2 拮抗劑

2.2.1 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 傳統(tǒng)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯等化學(xué)結(jié)構(gòu)和醛固酮相似。在腎遠(yuǎn)曲小管和集合管段競(jìng)爭(zhēng)醛固酮受體并與之結(jié)合，使醛固酮不能發(fā)揮效應(yīng)，從而抑制K+-Na+交換，使Na+和CI-排出增多，K+留在體內(nèi)，起利尿作用，同時(shí)可以降低尿里鉀的排泄。這樣醛固酮受體拮抗劑（MRA）能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)鈉平衡，可減少蛋白尿的產(chǎn)生，起保護(hù)腎臟作用[16]。芬尼酮是一種正在研究中的藥物，在實(shí)驗(yàn)招募的1501例DN患者服用藥物后結(jié)果顯示，不同劑量芬尼酮（7.5～20 mg/d），90 d后尿白蛋白肌酐比值（UACR）與基線的安慰劑校正平均比值相比劑量依賴(lài)性降低。此外，目前還有第三代MRA 藥物正進(jìn)行第三期臨床試驗(yàn)[17]。

2.2.2 二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑 胰高血糖素樣肽-1是人體內(nèi)的一種腸源性激素，可以在人體進(jìn)食之后促進(jìn)胰島素的產(chǎn)生與釋放，從而發(fā)揮降糖作用，與此同時(shí)可以作用于胰島A 細(xì)胞，使之減少胰高血糖素的釋放，進(jìn)一步的控制血糖的作用。血液中血糖水平可以被顯著控制，通過(guò)減少糖代謝紊亂的機(jī)制使得減輕腎小球結(jié)構(gòu)破壞，并控制腎臟炎癥，抑制蛋白尿的生成。該肽可被DDP-4分解，從而破壞該肽的生物學(xué)活性[18]。DDP-4 抑制劑降低體內(nèi)DDP-4 水平，從而提高胰高血糖素樣肽-1 以及其他多重內(nèi)源性促胰島素類(lèi)物質(zhì)的水平繼而發(fā)揮體內(nèi)降糖作用。近來(lái)，還有研究表明DDP-4 抑制劑還可以通過(guò)抑制Ang 信號(hào)傳導(dǎo)途徑，進(jìn)一步的保護(hù)腎臟功能[19]。

2.2.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑 激活內(nèi)皮素1 受體之后可以增強(qiáng)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，這會(huì)導(dǎo)致腎臟明顯受損，表現(xiàn)為腎小球功能下降，腎血管收縮導(dǎo)致缺血，光鏡下可見(jiàn)腎小囊臟層的足細(xì)胞異常，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎臟的纖維化。在內(nèi)皮素1 受體A 拮抗劑刺激之下上皮與間質(zhì)之間的互相轉(zhuǎn)化，并能夠刺激機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生量增加，最終能夠達(dá)到保護(hù)腎臟的目的[20]。根據(jù)國(guó)外一項(xiàng)平行雙盲的研究結(jié)果，相比于對(duì)照組，12 周之后，服用0.75、1.25 mg 內(nèi)皮素1 受體A 拮抗劑類(lèi)藥物阿曲生坦分別將糖尿病腎病患者UACR 降低35%和38%，且51 %和55%患者蛋白尿減少30%以上;同時(shí)服用兩種劑量藥物患者膽固醇和三酰甘油均顯著下降[21]。據(jù)現(xiàn)階段的研究結(jié)果，該類(lèi)藥物可以降低腎臟病變的概率，同時(shí)減少尿蛋白的排出量，但仍然需要研究者們大量的臨床試驗(yàn)去評(píng)估其有效性。

2.3 改善血糖、血壓水平

2.3.1 利拉魯肽 利拉魯肽聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病腎病，能提高腎功能、改善血糖水平，降低血清炎性因子水平。2型糖尿病腎病患者存在胰島素抵抗，能升高血清hs-CRP水平，加速損傷腎小球。IL-6和IL-1β 均為重要的炎性因子，IL-6 能加劇腎小球微血管病變，IL-1β 能促使B 細(xì)胞凋亡[22]。皮下注射利拉魯肽后，通過(guò)與白蛋白的自聯(lián)作用達(dá)到持續(xù)維持血糖水平的作用，減小腎臟的損傷，同時(shí)具有抗炎作用[23]。

2.3.2 纈沙坦 纈沙坦能夠讓血管緊張素轉(zhuǎn)換酶不體現(xiàn)出它的作用，擴(kuò)張腎臟出球小動(dòng)脈，降低毛細(xì)血管壓力和腎臟里的壓力，增強(qiáng)腎臟血液循環(huán)，盡量降低產(chǎn)生高跨膜和高灌注狀態(tài)的可能性，使其能夠降低蛋白質(zhì)水平，在保護(hù)患者腎功能的同時(shí)，纈沙坦還能夠降低細(xì)胞外基質(zhì)沉積量，避免硬化等不良反應(yīng)的出現(xiàn)，因?yàn)樗哂幸种瓢捉樗?、腫瘤壞死因子和生長(zhǎng)因子的作用。纈沙坦還能持續(xù)降壓，不會(huì)對(duì)人體的腎素以及其他類(lèi)型受體細(xì)胞產(chǎn)生不良影響或者對(duì)血壓通道產(chǎn)生抑制作用，能夠有效維護(hù)腎臟健康[24]。

2.3.3 前列腺素E1前列腺素E1即能抑制血小板聚集，降低腎小球動(dòng)脈阻力，還能提高腎小球?yàn)V過(guò)膜的完整性和腎臟血流量以降低腎小球出現(xiàn)高濾過(guò)、高壓、高灌注的可能情況。前列腺素E1能擴(kuò)增血管通路，改善血流動(dòng)力學(xué)，更好地降低血脂水平和血液黏稠度，防止血栓形成。前列腺素E1還可以抑制IL-6等炎癥因子生成，減輕腎臟再灌注損傷和炎癥反應(yīng)[25]。

3 展望

綜上所述，糖尿病腎病作為一種全身代謝性綜合征，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，引起糖尿病腎病的因素包含了很多方面，有遺傳因素，也有糖代謝異常、脂代謝紊亂、微循環(huán)障礙等多種因素存在，各種因素之間相互作用相互影響，說(shuō)明其發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜。其發(fā)病過(guò)程中，腎組織不同細(xì)胞被激活，多種信號(hào)通路參與其中，所以，多種信號(hào)通路的各種信號(hào)分子表達(dá)差異及細(xì)胞激活與否，可作為藥物開(kāi)發(fā)的切入點(diǎn)或靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究。目前中醫(yī)藥的治療相對(duì)有一定療效，可能是通過(guò)多成分多把點(diǎn)實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病發(fā)展的調(diào)控作用，而且中藥的治療考慮對(duì)整體的影響，所以形成獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。繼承和發(fā)揚(yáng)民族醫(yī)藥的基礎(chǔ)上，研發(fā)機(jī)制明確、療效顯著的中藥產(chǎn)品將會(huì)為人類(lèi)健康做出巨大貢獻(xiàn)。盡管目前糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制沒(méi)有被完全明確，但對(duì)其進(jìn)一步的研究將會(huì)對(duì)糖尿病腎病有更深的認(rèn)識(shí)，對(duì)指導(dǎo)臨床治療以及預(yù)防工作的開(kāi)展有著重要意義。