非手術(shù)治療子宮肌瘤的研究進(jìn)展

王麗燕 王興紅

子宮肌瘤多發(fā)于育齡期女性，屬于良性腫瘤，其發(fā)病主 要是由兩方面原因所致：平滑肌、纖維結(jié)締組織[1]。據(jù)調(diào)查，子宮肌瘤發(fā)生率很高，發(fā)病率可達(dá)女性群體的1/4，病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，發(fā)病率上升至＞50%[2]?，F(xiàn)階段，學(xué)界關(guān)于子宮肌瘤的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生發(fā)展主要與遺傳、激素水平、干細(xì)胞功能失調(diào)等因素存在相關(guān)性。由于此類疾病無明顯特異性癥狀，因此多數(shù)患者為查體時(shí)發(fā)現(xiàn)，或篩查其他疾病時(shí)經(jīng)B超檢查發(fā)現(xiàn)，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)量失調(diào)、經(jīng)期不穩(wěn)定等，若不及時(shí)采取措施進(jìn)行處理，嚴(yán)重者可繼發(fā)貧血，給患者的生活造成了極大的困擾。一般情況下，肌瘤體積較小時(shí)不會對周圍臟器造成壓迫，而體積增大到一定程度時(shí)則會影響到子宮、輸卵管等女性生殖器官形態(tài)，嚴(yán)重者造成無法生育[3]。子宮肌瘤的主要治療目標(biāo)是縮小或切除肌瘤，緩解或解除患者的癥狀，提高生活質(zhì)量；子宮肌瘤的治療方法包括手術(shù)治療、藥物治療、介入治療；而子宮肌瘤發(fā)病率如此之高，隨著對子宮肌瘤病因、發(fā)病機(jī)制的深入研究及患者對高質(zhì)量生活的要求、微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，子宮肌瘤的治療方法正在發(fā)生著改變，不一定都需要手術(shù)切除。本文對子宮肌瘤的非手術(shù)治療方法綜述如下。

1 觀察隨訪

對于無明顯特異性癥狀、肌瘤體積小的患者而言，接診醫(yī)師要交代護(hù)師定期對患者訪視，1個(gè)季度1次，了解內(nèi)容：患者的癥狀變化、肌瘤體積變化，出現(xiàn)異常癥狀及時(shí)反饋[4]。

2 藥物治療

子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展與性激素分泌失常具有明顯關(guān)聯(lián)，這為疾病治療提供了研究思路，對于激素類疾病而言，臨床治療中可選用調(diào)節(jié)雌、孕激素的藥物，改善患者的臨床癥狀，最大程度縮小肌瘤的體積，此方法更適用于癥狀不明顯、對于手術(shù)無法耐受的患者。但有一部分患者停止用藥后癥狀會再次反復(fù)。常用藥物如下。

2.1 米非司酮

2014年，米非司酮已被批準(zhǔn)正式投入子宮肌瘤疾病治療。該藥物屬于甾體結(jié)構(gòu)，對多種婦科激素均具有強(qiáng)烈的活性，能夠切中子宮肌瘤的病機(jī)。這種藥物具有非常強(qiáng)的親和力，進(jìn)入人體后會與受體相結(jié)合，使其無法與孕酮結(jié)合而激活孕激素的活性，從而間接抑制雌孕激素的分泌，遏制腫瘤的正常生長。此外，米非司酮可以對PR基因起到抑制作用，使其無法轉(zhuǎn)錄與翻譯，于是靶組織內(nèi)的PR含量就會明顯下降，同時(shí)還能使表皮生長因子的mRNA無法正常表達(dá)[5]。若長期服用，下丘腦-垂體-卵巢一系列內(nèi)分泌控制軸也會在抗E作用的影響下減少雌孕激素分泌，卵巢的顆粒細(xì)胞迅速凋亡，難以支持腫瘤的發(fā)育，使腫瘤明顯縮小[6]。因此，臨床多用于術(shù)前預(yù)處理或圍絕經(jīng)期有癥狀患者。

2.2 醋酸烏利司他

醋酸烏利司他（ulipristal acetate，UPA）是孕激素受體調(diào)節(jié)劑，2010年被FDA批準(zhǔn)上市。2014年歐洲完成其Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明10 mg/d使用3個(gè)月治療子宮肌瘤安全有效[7]。國外一項(xiàng)研究中，將子宮肌瘤患者分為兩組，分別采用醋酸亮丙瑞林、UPA治療，但后者療效更為理想，能夠?qū)⒒颊叽萍に厮娇刂圃诤侠硭?，不會出現(xiàn)過低的情況，因此對患者身體影響較小，且藥效能夠維持6個(gè)月以上[8]。

2.3 醋酸特拉司酮（Proellex）

與米非司酮相比，Proellex對孕激素受體的調(diào)節(jié)作用更為理想，且含有的成分具有糖皮質(zhì)激素的作用，能夠有效改善機(jī)體代謝水平。同時(shí)該藥物能夠影響肌瘤細(xì)胞組織的增生、凋亡，且不會對病灶周圍正常組織造成損害，因此安全性高。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Proellex治療子宮肌瘤的關(guān)鍵機(jī)制在于縮減病灶體積，而不是影響組織細(xì)胞的凋亡途徑，這為合理用藥提供了指導(dǎo)[9]。

2.4 LNG-IUS

LNG-IUS能夠影響內(nèi)膜組織增殖、凋亡，現(xiàn)階段其用于子宮異常出血治療中的價(jià)值也得到醫(yī)務(wù)工作者、患者廣泛認(rèn)可。目前有100個(gè)國家，將 LNG-IUS用于經(jīng)血異常、子宮異常出血等疾病治療，但學(xué)界尚未明確其用于子宮肌瘤治療的具體作用機(jī)制。由于該藥物止血效果明顯，在控制出血方面具有明顯優(yōu)勢，因此臨床常將其用于月經(jīng)異常等疾病治療，但用藥過量的話會導(dǎo)致患者必經(jīng)，因此當(dāng)前該藥物的主要用途還是減少出血量及控制出血。國外一項(xiàng)研究中，以對比分析法對LNG-IUS、子宮切除術(shù)用于子宮肌瘤治療中的價(jià)值進(jìn)行探討，除了前者應(yīng)用效果突出之外，發(fā)現(xiàn)前者還能夠提升患者的生活滿意度、降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且可改善貧血癥狀[10]。另外同期發(fā)表的文獻(xiàn)[11]中，有學(xué)者將LNG-IUS用于子宮肌瘤治療中，認(rèn)為該藥物能夠改善子宮肌瘤患者月經(jīng)量過多的癥狀，對于恢復(fù)患者的紅細(xì)胞數(shù)量具有重要價(jià)值。

2.5 GnRHa制劑

GnRHa制劑屬于激素類藥物，常用劑型主要是注射劑，用藥后能夠快速選擇受體結(jié)合，能夠降低內(nèi)源性生殖激素的分泌水平，進(jìn)而促使病灶體積不斷縮小，起到控制疾病的效果[12]。該藥物采用口服形式，治療效果與用藥時(shí)間息息相關(guān)，臨床醫(yī)師一般推薦使用1個(gè)季度，能夠使病灶體積縮減20%～70%，遠(yuǎn)期效果理想[13-16]。但該藥物也存在一定的不足，如長期用藥可能會導(dǎo)致患者提早閉經(jīng)及更年期時(shí)間提前，或影響患者體內(nèi)鈣的含量，因此用藥時(shí)可采用間歇療法，用藥一段時(shí)間后定期停藥，可避免上述問題[17]。

2.6 來曲唑

來曲唑目前為臨床治療本病的一線藥物，屬第三代芳香化酶抑制劑。該藥通過抑制雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌激素，從而起到縮瘤作用，且對于卵巢的抑制是選擇性的，故其引發(fā)的類更年期癥狀較輕[18]。趙曉東等[19]探討46例子宮肌瘤患者運(yùn)用來曲唑的療效，發(fā)現(xiàn)治療后子宮縮小48.6%，肌瘤縮小58.9%，且無圍絕經(jīng)期癥狀出現(xiàn)。

2.7 中藥治療

近年來，中醫(yī)用于子宮肌瘤治療的優(yōu)勢逐步顯現(xiàn)，且治療方案多樣，如分型辨治、中藥古方等，在一定程度上對疾病治療可起到輔助效果[18-19]。現(xiàn)階段，學(xué)界關(guān)于中醫(yī)治療子宮肌瘤方面的研究逐步增多，常用的方劑以化瘀消瘕為主，中成藥多采用口服形式。也會根據(jù)患者的實(shí)際病情選用針灸、外敷等形式，或者湯劑聯(lián)合其他西醫(yī)治療的方式，如聯(lián)合氬氦刀冷凍消融、子宮動(dòng)脈栓塞或西藥等，其中關(guān)于湯劑聯(lián)合米非司酮的報(bào)道最為多見。文獻(xiàn)[20-21]分析發(fā)現(xiàn)，將米非司酮與中藥桂枝茯苓膠囊聯(lián)合或米非司酮與官瘤清的應(yīng)用效果較為顯著，不僅能夠快速控制病情，還可避免疾病反復(fù)。

3 介入治療

3.1 經(jīng)導(dǎo)管子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)

經(jīng)導(dǎo)管子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)（transcatheter uterine artery embolization，UAE）是子宮肌瘤治療中常用的介入方式，歷經(jīng)多年多的臨床實(shí)踐，這一手術(shù)方式的應(yīng)用更加成熟。從適應(yīng)癥角度分析，該手術(shù)方式主要適用于不耐受手術(shù)或疾病容易反復(fù)的患者。治療前要指導(dǎo)患者完善術(shù)前準(zhǔn)備，如遵醫(yī)囑預(yù)防性用藥、進(jìn)行胃腸準(zhǔn)備等，手術(shù)成功率高，疾病癥狀緩解快。一般情況下，術(shù)后6個(gè)月病癥改善效果最為明顯，可定時(shí)復(fù)診查看肌瘤萎縮情況[22]。國外一項(xiàng)研究中，將子宮肌瘤的位置與療效的關(guān)系進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)黏膜下肌瘤術(shù)后縮小效果要顯著優(yōu)于漿膜下肌瘤[23]。并發(fā)癥有栓塞后綜合征，如下腹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等。

3.2 高強(qiáng)度超聲聚焦消融

高強(qiáng)度超聲聚焦消融（high intensity focused ultrasound ablation，HIFUA）是在超聲或MRI引導(dǎo)下，將體外低強(qiáng)度的超聲波聚焦于體內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域，形成高能量密度的焦點(diǎn)，致焦點(diǎn)區(qū)域的組織快速升溫，在很短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生凝固性壞死，即消融。聚焦超聲在殺死病灶內(nèi)組織的同時(shí)，對局部微血管也具有破壞作用。由于病灶內(nèi)微血管的大量破壞。阻斷病灶的營養(yǎng)供應(yīng)。使病灶出現(xiàn)缺血性壞死.加強(qiáng)了聚焦超聲殺死病灶的生物學(xué)效應(yīng)[24]。Fruehauf等[25]采用HIFU治療119例患者，共187個(gè)子宮肌瘤，在術(shù)后第1、3、6、12個(gè)月監(jiān)測，肌瘤的體積分別縮小21.2%、29.6%、44.8%和48.7%。雖然HIFUA為無創(chuàng)治療，但也有治療后不良反應(yīng)，包括治療時(shí)及治療后疼痛；發(fā)熱（通常為低熱）；治療區(qū)皮膚輕度燒傷和水泡；血尿：胃腸道反應(yīng)；陰道出血或排液；短期閉經(jīng)或痛經(jīng)或月經(jīng)過多。神經(jīng)損傷較罕見。這些并發(fā)癥發(fā)生率都很低，而且通常能自愈[22]。

綜上所述，隨著影像學(xué)技術(shù)進(jìn)步，子宮肌瘤檢出率提升，手術(shù)治療創(chuàng)傷性的危害等因素影響，保守療法用于此類疾病治療的價(jià)值受到醫(yī)患人員的廣泛關(guān)注。特別是藥物治療方面取得明顯突破，現(xiàn)階段用于市場的子宮肌瘤治療藥物不斷增多，尤其是孕激素受體拮抗劑類藥物，在控制病情、改善患者預(yù)后方面發(fā)揮著重要的作用[26]。但臨床上要根據(jù)患者的具體情況采用不同的治療方法，以求取得最佳的身心健康。