開展中醫(yī)藥比較效益研究思路及方法探討*

何偉 佟雅婧 胡勇 李紹林

(陜西中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，陜西 咸陽 712046)

2009年8月，美國首先提出大力開展比較效益研究(comparative effectiveness research，CER)，并寫入《美國復蘇與再投資法案》，2010年成立“患者導向醫(yī)療效果研究所”專門服務比較效益研究。2010年4月GRACE促進會發(fā)布了好的比較效益研究(Good Research for Comparative Effectiveness，GRACE)準則用于指導觀察性研究規(guī)范[1]。近年來，隨著醫(yī)療成本不斷升高，醫(yī)保政策制定需求，患者參與治療決策選擇等因素，CER逐漸受到世界各國醫(yī)療衛(wèi)生機構重視。CER是指比較不同干預措施或策略帶來的實際效益，為臨床決策和衛(wèi)生政策的制定提供有效信息，為每個患者制定更加有效的干預措施,加快個體化診療中最佳方法的發(fā)現(xiàn)[2]。比較效益研究旨在迎合醫(yī)師和患者選擇臨床醫(yī)療決策，也被稱為“以病人為中心的結局研究(patient-centered outcomes research)”[3]，CER并非一種具體的研究方法，而是一種全新的臨床研究理念，所采用的研究方法，雖然離不開循證醫(yī)學及臨床流行病學方法體系，但隨著復雜干預措施療效評價試驗設計及分析方法更新，使CER研究理念體現(xiàn)愈加充分[4]。典型的CER具備如下特征[5]：①從群體及亞群體層面報告結果。②至少比較2種不同的干預措施。③從利弊2方面測量重要結局。④為病人或醫(yī)療決策者提供最詳細的臨床決策。⑤盡可能應用一切有利于醫(yī)療決策制定的方法及數(shù)據(jù)。⑥在真實臨床醫(yī)療環(huán)境中應用干預措施。

1 中醫(yī)藥比較效益研究的主要思路

應基于循證醫(yī)學、真實世界研究、大數(shù)據(jù)研究等理念，采取效力研究與效果研究結合、主動評價與被動監(jiān)測結合等方式，綜合評價不同干預措施的受益及風險。①基于循證醫(yī)學研究理念：嚴格來講，CER仍屬于循證醫(yī)學研究范疇，其由循證醫(yī)學延伸和拓展而來。在研究理念上兩者高度契合，均追求獲取最佳臨床證據(jù)，來指導醫(yī)生及患者的治療決策選擇，因此，貫徹循證醫(yī)學研究理念是CER研究的首要原則。②基于真實世界研究理念：CER強調在真實世界條件下，實施和整合不同干預措施和策略的利與弊[6]，所以采用真實世界研究理念，實施真實世界臨床試驗設計，符合CER評價的理念要求。③大數(shù)據(jù)研究理念：大數(shù)據(jù)研究理念在于針對研究數(shù)據(jù)整體，以揭示研究對象間的相關關系為主要目的，而不可以追求絕對的因果關系。④效力研究與效果研究結合：CER的提出仍然源自于“效力”和“效果”的研究問題[7]，而不論是嚴格試驗條件下的效力研究，還是寬松試驗條件下的效果研究，均從不同層面反映干預措施的有效性及安全性，其研究結果及結論，均可為臨床決策提供有效證據(jù)。⑤主動評價與被動監(jiān)測結合：采取前瞻性臨床試驗及注冊登記式醫(yī)院集中監(jiān)測的主動評價，結合自發(fā)呈報的安全性被動監(jiān)測，可較為全面評價臨床決策的受益及風險。

2 適宜中醫(yī)藥比較效益研究的主要方法

2.1采用網(wǎng)狀Meta分析方法評價中醫(yī)藥治療效力 高質量的系統(tǒng)評價/Meta分析結果為最高級別循證醫(yī)學證據(jù)，是臨床決策制定及實施的主要參考依據(jù)之一。傳統(tǒng)Meta分析多基于隨機對照臨床試驗，具有較為嚴格的納入及排除標準，研究對象的同質性好，屬于典型的治療效力評價，但由于試驗組及對照組干預措施固定，難以滿足中醫(yī)藥治療措施復雜多樣的臨床實際情況。網(wǎng)狀Meta分析(network meta-analysis，NMA)，又稱多處理因素Meta分析(multiple treatments meta-analysis，MTM)，可對復雜多干預措施的臨床療效，進行直接治療比較、間接治療比較(indirect treatment comparison，ITC)及混合治療比較(mixed treatment comparison，MTC)，其中，直接比較等同于傳統(tǒng)Meta分析，為干預措施A與B的直接療效比較[8]。間接比較通過干預措施A、B與相同比較對象C的有效性及安全性差異，間接比較A與B的治療效力?；旌媳容^則合并直接比較及間接比較結果，綜合評價多干預措施間療效好壞。NMA最大優(yōu)勢及特色是可以通過間接比較形成未曾直接比較的新的評價結果，從而使不同干預措施間實現(xiàn)全面的多重相互比較。

2.2采用真實世界臨床試驗設計評估中醫(yī)藥治療效果 真實世界研究(real-world study，RWS)也屬于一種臨床研究理念，是指在臨床實際用藥情況下，評價干預措施的有效性及安全性信息。因具有樣本含量大，研究對象寬泛(如年齡范圍、特殊人群、合并病等)，多不采用隨機及盲法，而按病情及意愿選擇干預措施，評價周期較長，數(shù)據(jù)分析及質量控制更為復雜等特點，顯著區(qū)別于效力評價的解釋性隨機對照臨床試驗(explanatory randomized control trial，ERCT)，為治療效果研究。常見的真實世界研究有實用性臨床試驗(pragmatic clinical trial，PCT)、前瞻性觀察性研究、隊列研究、橫斷面調查研究等設計類型。目前，中醫(yī)藥RWS主要是基于HIS系統(tǒng)的回顧性分析，缺少前瞻性的不同中西醫(yī)干預措施的療效評價研究，缺乏切實符合真正的RWS特征的試驗設計及實施案例。在設計中醫(yī)藥RWS臨床療效試驗時，在樣本含量估算基礎上，盡量擴大樣本量，以提升研究統(tǒng)計效能及結果準確性。在研究對象限定上，適當放寬年齡范圍，如30～75歲?？稍试S納入合并冠心病、糖尿病、高血壓等中老年常見病多發(fā)病，除試驗設置干預措施外，可保持并詳細記錄合并原發(fā)疾病的治療用藥情況。在評價指標上，應盡量選擇總緩解率、疾病控制率等重要觀測指標，或具有廣泛臨床意義的指標，如生活質量改善等。應著重開展證候療效改善觀察，以驗證聯(lián)合中醫(yī)藥治療不僅可以增加療效收益，還可降低毒副反應等安全性風險。而為了觀察終點結局發(fā)生，需相應地延長評價周期，雖然這在一定程度增加了隨訪難度及失訪風險，但對中醫(yī)藥臨床效益判定非常重要。

2.3基于醫(yī)院HIS系統(tǒng)大數(shù)據(jù)挖掘中醫(yī)藥治療有效性 醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)是醫(yī)院管理和醫(yī)療活動中進行信息管理和聯(lián)機操作的計算機應用系統(tǒng)，主要包括醫(yī)學影像信息系統(tǒng)(Picture Archiving and Communication Systems，PACS)、臨床信息系統(tǒng)(Clinical Information System，CIS)、放射學信息系統(tǒng)(Radiology Information System，RIS)、實驗室信息系統(tǒng)(Laboratory Information System，LIS)，HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)具有數(shù)據(jù)量大、信息豐富、來源可靠等優(yōu)勢[9]。用于晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的CER數(shù)據(jù)，主要涉及的是CIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)，通過提取晚期NSCLC患者的一般信息(包括年齡、性別、職業(yè)、入院時間及天數(shù)、住院費別、住院費用等)、診斷信息(包括西醫(yī)分型分期、中醫(yī)證候分型、合并癥、并發(fā)癥等)、醫(yī)囑信息(主要包括用藥及治療情況)。采用回歸分析，傾向性評分分析，工具變量分析等數(shù)據(jù)挖掘技術，減少研究的偏倚和混雜，從而提高比較效益研究的有效性和可信度[10]，此外，ISPOR還提到采用分層分析、結構方程模型等方法，用于非隨機CER 數(shù)據(jù)分析，以減少非隨機產(chǎn)生的混雜因素影響。目前，基于醫(yī)院HIS系統(tǒng)的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘較少，主要集中在中藥上市后臨床有效性及安全性再評價方面[11]，如王薇等[12]獲取全國18家三甲醫(yī)院HIS系統(tǒng)的52350例肺癌患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)我國肺癌患者的特點是老年患者、晚期患者比例高，證候以氣陰兩虛證為主，扶正類中藥在治療中應用頻率較高。目前尚缺少中西醫(yī)有效性的比較效益研究，這可能與HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析屬于回顧性分析，非前瞻性觀察設計，難以有效把控數(shù)據(jù)質量及完整性有關，但通過合理設計觀測指標，納入足夠龐大數(shù)據(jù)，著眼于干預措施療效的相關關系，可以得到切實解決。

2.4采用醫(yī)院集中監(jiān)測的注冊登記式研究設計評價中醫(yī)藥治療風險 注冊登記研究(registry study，RS)為臨床安全性監(jiān)測方法，屬于觀察性研究。早在1905年丹麥嘗試建立癌癥注冊登記，1930年英國開始創(chuàng)建癌癥放療的注冊登記中心[13]。而醫(yī)院集中監(jiān)測屬于安全性主動性監(jiān)測方法，具有信息采集快速便捷，可在短期內收集到大量病例，有效提高研究效率，具有較好的實效性及外部真實性，其實質也屬于RWS研究范疇。基于醫(yī)院集中監(jiān)測的中醫(yī)藥治療風險RS研究，可以通過設計改良登記式表格，以紙質或網(wǎng)絡平臺方式實施登記，如實記錄臨床治療的實際用藥情況，重點評價疾病主客觀癥狀或體征的出現(xiàn)時間、表現(xiàn)程度，及隨治療用藥的改善變化情況，也要注意采集重要的結局觀測指標，如疾病進展、復發(fā)、轉移、死亡等，可適當設置采集血常規(guī)、肝腎功能、免疫學等實驗室指標，以及時發(fā)現(xiàn)治療導致的骨髓抑制及肝腎損害等安全性隱患。

2.5采用藥物經(jīng)濟學方法評價中醫(yī)藥治療經(jīng)濟性 進行CER研究不僅要全面評價不同干預措施的有效性，使臨床療效能夠最大化，也要評價因過度治療及毒副反應所帶來的負面風險，還需考量治療成本與效果間的關系，才可以作出正確而且切實可行的臨床決策。在面對重大疑難雜癥時，如惡性腫瘤，普通家庭往往難以承受其高昂的治療費用，即使是常規(guī)化療藥物，也會因國產(chǎn)與進口原因，產(chǎn)生巨大差價。因此，經(jīng)濟因素是影響臨床決策制定的又一關鍵因素。有研究[14]顯示在晚期NSCLC治療中，增加中醫(yī)辨證治療，在不影響治療效果的前提下，不良反應率最低，但治療成本沒有顯著性提高，具有較高的成本-效益比。而另一項研究則提示國產(chǎn)與進口吉西他濱在療效及不良反應方面并無顯著性差異，但在藥物經(jīng)濟學上有優(yōu)勢[15]。因此，臨床效益的經(jīng)濟性研究，可借用成本最小化分析(CMA)、成本-效果分析(CEA)、成本-效用分析(CUA)、成本-效益分析(CBA)等藥物經(jīng)濟學研究方法[16]，綜合評價中醫(yī)藥干預的獨特性價比優(yōu)勢。

3 不足及展望

目前我國的CER研究仍處于起步探索階段，而開展中醫(yī)藥CER研究更面臨艱巨考驗，如與國外CER研究水平比較差距明顯；缺乏中醫(yī)藥CER相關專業(yè)人才及中醫(yī)藥CER規(guī)范方法及體系；CER研究以大型數(shù)據(jù)作為重要基礎，但中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫規(guī)模普遍偏小，應用范圍相對較窄；需探索適宜大數(shù)據(jù)背景下中醫(yī)藥CER分析方法；基于真實世界研究理念的CER研究，如何處理效果與效力評價間的相互關系；在試驗設計類型上，雖然多種實驗性及觀察性研究設計，上市前評價及上市后再評價研究方法，均可用于CER研究，但鑒于中醫(yī)學理論本身及中藥自身藥理作用特點，仍需探索適宜中醫(yī)藥評價指標及療效特點的CER試驗設計[17]。

總之，CER作為一種全新的研究理念，缺乏嚴格判定依據(jù)，還需取決于研究者、評審者以及雜志編輯的觀點[18]。因此，掌握CER研究理念核心內涵，是開展CER設計、實施及分析的關鍵所在。全方位評估中醫(yī)藥的臨床效益、治療風險、經(jīng)濟成本，并作出最佳臨床治療決策，是中醫(yī)藥CER研究的首要任務[19]。然而，隨著精準醫(yī)學方法的不斷涌現(xiàn)，越來越多的新治療選擇及臨床證據(jù)，使其CER變得復雜而困難，但可喜的是循證醫(yī)學、臨床流行病學、藥物流行病學、大數(shù)據(jù)研究設計及分析方法的發(fā)展，為CER提供了有力的研究工具[20]。