視網(wǎng)膜靜脈阻塞的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

孫梅，郝曉鳳，謝立科，金琪，王詩(shī)惠，胥靜

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO)，是以視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張迂曲、血流瘀滯、出血和水腫為特征的病變，其并發(fā)癥黃斑水腫通常為視力下降的重要原因，長(zhǎng)期的黃斑水腫可對(duì)視力造成不可逆的損害[1-2]。本病在中醫(yī)學(xué)[3]中屬“暴盲”“視瞻昏渺”“血證”范疇，暴盲之病名首見于《證治準(zhǔn)繩·雜病·七竅門》[4]曰：“暴盲，平日素?zé)o他病，外不傷輪廓，內(nèi)不損瞳神，倏然盲而不見也”“盲而不見”也體現(xiàn)出本病對(duì)于視力的損害。RVO 的發(fā)病與許多眼部及系統(tǒng)疾病因素相關(guān)。中醫(yī)學(xué)以整體觀念、辨證論治為基本特點(diǎn)，各位臨床醫(yī)師在治療眼科疾病時(shí)，不僅考慮眼部因素，還根據(jù)患者全身生理及病理的相關(guān)因素，靈活調(diào)整用藥，控制危險(xiǎn)因素，延緩疾病進(jìn)展的同時(shí)治療疾病，故筆者從RVO 發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素簡(jiǎn)要概述，以期能為RVO 的臨床防治拓寬思路。

1 眼部因素

1.1 短眼軸

短眼軸的患者篩板間隙狹窄，視神經(jīng)管內(nèi)的神經(jīng)纖維、視網(wǎng)膜中央靜脈和中央動(dòng)脈穿過篩板時(shí)無(wú)多余的空間，較為擁擠，這種擁擠會(huì)引起血流速度減緩、血液中紅細(xì)胞聚集、血液黏度增加，使血栓形成，繼而導(dǎo)致RVO 的發(fā)生。胡一駿等[5]對(duì)79 例RVO 患者與79 例年齡相關(guān)性白內(nèi)障或屈光不正患者進(jìn)行對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)短眼軸與RVO 有相關(guān)性。Szigeti A.等[6]納入83 例RVO 患者與67 例無(wú)RVO 相關(guān)病史的志愿者進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)RVO 患眼的眼軸明顯短于對(duì)照眼，說明短眼軸可能是RVO 發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。

1.2 高眼壓癥、青光眼

高眼壓癥和青光眼都以眼壓升高為主要表現(xiàn)，其與RVO的相關(guān)機(jī)制尚不清楚，目前的研究熱點(diǎn)傾向于與高眼壓導(dǎo)致篩板發(fā)生形態(tài)改變有關(guān)。高眼壓使篩板發(fā)生退行性腫脹，經(jīng)過篩板的視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)受到壓迫、移位，進(jìn)而管腔狹窄，局部血流緩慢或停滯，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致血栓形成。Wittstr?m E.等[7]回顧性分析了83 例RVO 患者，有23%的患者有青光眼病史，34%的患者發(fā)展為新生血管性青光眼，證明青光眼是RVO 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。2019 年版RVO 歐洲指南[8]也指出，青光眼會(huì)導(dǎo)致RVO 的發(fā)生。

1.3 眼底血管分布

Oztas Z.等[9]將60 例RVO 患者與60 例健康對(duì)照者進(jìn)行了回顧性研究，將眼底血管分為4 型，發(fā)現(xiàn)顳上和顳下靜脈靠近黃斑中心凹的人不易患RVO，而顳上和顳下動(dòng)脈靠近黃斑中心凹的人患RVO 的風(fēng)險(xiǎn)較大，此研究證明，眼底血管的地形分布可能是RVO 發(fā)病的解剖危險(xiǎn)因素。

2 全身因素

2.1 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈硬化與RVO 的發(fā)生有一定的相關(guān)性，解剖學(xué)上，視網(wǎng)膜血管壁及外周包被鞘膜發(fā)生硬化時(shí)，可引起與其交叉的視網(wǎng)膜靜脈淤滯或靜脈內(nèi)血流中斷而繼發(fā)RVO[10]。而高脂血癥、脂蛋白a 及同型半胱氨酸水平的升高、葉酸和維生素B12的缺乏都可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，故也與RVO 的發(fā)生緊密相關(guān)。

2.1.1 高脂血癥 血脂異常尤其是血清總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇升高是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一，而動(dòng)脈粥樣硬化是RVO 的重要危險(xiǎn)因素，所以高血脂癥在RVO 發(fā)病中起重要的作用。王琳等[11]將46 例RVO 患者與45 例健康人進(jìn)行對(duì)比，觀察組的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平均較對(duì)照組顯著升高，而高密度脂蛋白、膽固醇水平則顯著低于對(duì)照組，高脂血癥與RVO 密切相關(guān)。

2.1.2 脂蛋白a 的升高 脂蛋白a 是一種由部分載脂蛋白a和載脂蛋白B-100 共價(jià)結(jié)合的與低密度脂蛋白相似的復(fù)雜粒子[12]，脂蛋白a 可競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原激活，從而抑制了纖溶酶的形成和纖維蛋白溶解，促進(jìn)血栓形成，因此脂蛋白a高被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。C.Kuhli-Hattenbach,P.等[14]在一項(xiàng)回顧性病例研究中納入106 位年齡小于60 歲的RVO 患者和70 例健康人進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)RVO 患者的血漿中的脂蛋白a 水平升高明顯高于對(duì)照組，證明了脂蛋白a 升高是RVO 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.1.3 同型半胱氨酸升高、葉酸和維生素B12缺乏 同型半胱氨酸是一種含硫的氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，在正常情況下，經(jīng)腎臟代謝，血清含量很低，而動(dòng)脈粥樣硬化患者血清中同型半胱氨酸水平明顯升高，高同型半胱氨酸是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。高同型半胱氨酸還可在葉酸和維生素B12的輔助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸，葉酸和維生素B12缺乏會(huì)導(dǎo)致血中同型半胱氨酸水平提高，繼而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化而增加RVO 的風(fēng)險(xiǎn)[16]。Nema N.等[17]對(duì)50 例RVO 患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)RVO的發(fā)病與血清同型半胱氨酸升高相關(guān)。

2.2 高血壓病

高血壓病會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化會(huì)使臨近視網(wǎng)膜靜脈受壓、瘀滯導(dǎo)致血栓形成，使RVO 發(fā)生。NEWMANCASEY PA.等[18]分析了美國(guó)近500,000 名納入人群，發(fā)現(xiàn)高血壓病是導(dǎo)致BRVO 風(fēng)險(xiǎn)增加的因素，而高血壓病導(dǎo)致終末器官損害的病人患BRVO 的風(fēng)險(xiǎn)比普通高血壓病患者高107%。Ponto KA.等[19]回顧性分析了92 例RVO 患者，發(fā)現(xiàn)高血壓病是RVO 發(fā)病的常見危險(xiǎn)因素。

2.3 糖尿病

糖尿病患者由于血糖增高引起視網(wǎng)膜微循環(huán)改變，血液的黏稠度增加，血小板異常增多，各種血栓素水平升高，進(jìn)一步導(dǎo)致血管自身調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂，內(nèi)皮細(xì)胞功能出現(xiàn)損害，引起血液成分異常滲出，最終使血管閉塞，隨后使視網(wǎng)膜循環(huán)血液動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)變化，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管大面積缺血，并隨著病情嚴(yán)重程度的增加，進(jìn)一步導(dǎo)致RVO 的發(fā)生。多個(gè)回歸性研究[20-21]分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病與RVO 的發(fā)病密切相關(guān)。

2.4 凝血異常

2.4.1 抗磷脂抗體異常 抗磷脂抗體是存在于循環(huán)血清中的一組能與磷脂特異性結(jié)合的多克隆免疫球蛋白的統(tǒng)稱，主要包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物等抗體。有研究[22]表明，抗磷脂抗體高是血栓形成的危險(xiǎn)因素。VanCott EM.等[23]納入24 例無(wú)其他血栓形成因素的RVO 患者觀察3～12 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)抗心磷脂抗體陽(yáng)性是導(dǎo)致年輕人RVO 的重要危險(xiǎn)因素。

2.4.2 凝血因子異常（1）凝血因子XII（factor XII，F(xiàn)XII）是一種主要由肝臟合成的絲氨酸蛋白酶，是內(nèi)源性凝血途徑的起始因子[24]。FXII 在凝血和纖溶中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其缺乏會(huì)引起血栓形成，是眼血管的易栓危險(xiǎn)因素之一[25]。孫紅晶等[26]對(duì)比33 例RVO 患者及30 例正常健康人FXII 活性，結(jié)果RVO 組FXII 缺乏率42%與對(duì)照組13%比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）凝血因子Ⅴ（factor Ⅴ，F(xiàn)Ⅴ）的Leiden 突變是指FⅤ基因1691 位的核苷酸由A 替代了G，從而使506 例的氨基酸由谷氨酰胺G1n 替代了精氨酸Arg。FⅤLeiden 突變是引起高凝狀態(tài)的最常見的遺傳因素，能明顯的促進(jìn)血栓的形成。Rehak M.等[27]納入了121 例RVO 患者與60 例非血栓性眼病患者進(jìn)行對(duì)照，無(wú)獲得性危險(xiǎn)因素的RVO 患者中，F(xiàn)ⅤLeiden 發(fā)生率明顯較高，這提示FⅤLeiden 可能是RVO 的危險(xiǎn)因素。

2.5 藥物的使用

2.5.1 孕激素 口服避孕藥和節(jié)育環(huán)內(nèi)的孕激素可通過促進(jìn)纖維蛋白原活化、提高凝血因子(Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等)水平、降低抗凝血酶水平、增強(qiáng)血小板凝集能力等，使凝血功能亢進(jìn)，而導(dǎo)致血栓形成[28]。Moschos MM.等[29]納入了588 例口服避孕藥或激素替代治療同時(shí)患有RVO 的患者，發(fā)現(xiàn)35 歲以下口服避孕藥的女性患者RVO 的患病率為66%。Albert S.Li 等[30]報(bào)道了1 例否認(rèn)其他相關(guān)病史，否認(rèn)任何口服避孕藥的使用的35歲女性患者，她在使用宮內(nèi)節(jié)育環(huán)2 個(gè)月后被診斷為RVO。這提示避孕藥和宮內(nèi)節(jié)育環(huán)可能會(huì)導(dǎo)致高凝血和血管內(nèi)皮改變而增加患RVO 的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5.2 索拉非尼 索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)、針對(duì)肌動(dòng)蛋白激酶通路上游信號(hào)的多激酶抑制劑[31]，臨床被用來(lái)治療晚期腎細(xì)胞癌和肝癌等疾病。LiZhiYong 等[32]報(bào)道了1 例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、既往無(wú)眼底出血或出血障礙病史的患者，在接受索拉非尼治療17 個(gè)月后被診斷為CRVO，停用索拉非尼并接受眼部治療后視力逐漸改善。Szczepanik S.等[33]也報(bào)道了1 例長(zhǎng)期接受索拉非尼治療的73 歲轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，在6個(gè)月內(nèi)視力下降，并發(fā)展為雙側(cè)RVO。這提示靜脈注射索拉非尼可能是導(dǎo)致RVO 的危險(xiǎn)因素。

2.6 劇烈運(yùn)動(dòng)

大量的運(yùn)動(dòng)出汗后會(huì)引起脫水，在脫水過程中，紅細(xì)胞壓積增加，導(dǎo)致血液暫時(shí)性處于高黏度狀態(tài)，高黏度狀態(tài)會(huì)減少血液流動(dòng)，特別是當(dāng)血液流經(jīng)篩板時(shí)視網(wǎng)膜中央靜脈容易形成血栓。Moisseiev E.等[34]報(bào)道了1 例19 歲的患者，在劇烈的運(yùn)動(dòng)后視力下降，被診斷為RVO 并發(fā)黃斑水腫。Jacobs DJ.等[35]也報(bào)道了1 例40 歲的運(yùn)動(dòng)員在劇烈運(yùn)動(dòng)和繼發(fā)性脫水之后，出現(xiàn)RVO。這提示RVO 可能與劇烈運(yùn)動(dòng)和脫水相關(guān)。

2.7 人種和性別

Stem MS.等[36]通過對(duì)1302 例RVO 患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)黑種人比白種人患RVO 的風(fēng)險(xiǎn)更大，提示了人種是RVO 的相關(guān)危險(xiǎn)因素。男性比女性患RVO 風(fēng)險(xiǎn)更大，因?yàn)槟信男詣e遺傳和激素差異，男性動(dòng)脈粥樣硬化的患病率更高。

3 小結(jié)

RVO 由多種眼部或全身因素共同致病，短眼軸、高眼壓、青光眼、眼底血管分布和高血壓病、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、凝血異常、藥物反應(yīng)、人種、性別都與本病的發(fā)病相關(guān)。近年來(lái)，中國(guó)與RVO 發(fā)病相關(guān)疾病的患病率逐年上升，其中糖尿病發(fā)病率為10%[37]，成年人高血壓病患病率為21%[38]，心血管疾病更是導(dǎo)致我國(guó)人口死亡的主要原因，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上[39]，所以控制這些危險(xiǎn)因素成為目前RVO 防治的重要任務(wù)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》[40]云：“上工者，不治已病治未病”，本病的視功能損害及并發(fā)癥嚴(yán)重，如果及時(shí)干預(yù)本病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，就會(huì)大大的降低本病的發(fā)生幾率。

導(dǎo)致RVO 發(fā)生的其他相關(guān)危險(xiǎn)因素還猶未可知，故需要科研團(tuán)隊(duì)及臨床醫(yī)師進(jìn)行大樣本研究和大數(shù)據(jù)分析，以期在RVO 的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究方面有所進(jìn)展，繼而在中醫(yī)“未病先防，既病防變”理念的指導(dǎo)下，降低RVO 的發(fā)生幾率，在RVO 已經(jīng)發(fā)生時(shí)辨證用藥，控制危險(xiǎn)因素，延緩RVO 的疾病進(jìn)展，達(dá)到對(duì)RVO 治療的最佳效果。