亞臨床糖尿病黃斑水腫中醫(yī)干預(yù)策略探討

王建偉，接傳紅，高健生，陶永健

糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）是糖尿病患者視力喪失的最常見原因，早期有效治療DME 對減少可能的視力喪失至關(guān)重要。早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究（early treatment diabetic retinopathy study,ETDRS）表明了臨床有意義的黃斑水腫（clinically significant macular edema,CSME）局部激光光凝的價值，但效果仍不令人滿意。近年來抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）治療具有更佳的效果，然而需要多次注射以維持其有效性，與此相關(guān)的并發(fā)癥及高昂的費用限制了玻璃體腔注射抗VEGF 的應(yīng)用。

在沒有光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography,OCT）測量視網(wǎng)膜厚度時期，ETDRS 觀察了尚未到CSME 程度的患者，發(fā)現(xiàn)這類患者DME的臨床評估與OCT 檢查常常不一致，這些患者黃斑狀態(tài)在OCT 時代沒有得到充分的理解。針對在臨床發(fā)現(xiàn)DME 以前是否存在過渡階段這一問題，國外學(xué)者[1]提出了亞臨床DME 的概念。多項研究[1-2]表明，亞臨床DME 進展為CSME 的風(fēng)險顯著增高。國際最新的DME 指南將抗VEGF 藥作為治療首選，其循證依據(jù)來源于幾個多中心研究納入的都是視力在20/320（24）≤視力≤20/32（78），水腫高度在300 μm 以上的患者[3]。對于水腫較輕不需要治療的DME目前尚缺乏有效的干預(yù)策略，為此，團隊率先將亞臨床DME 的概念引入國內(nèi)，探討亞臨床DME 的病因病機，以中醫(yī)治未病思想為指導(dǎo)，探討亞臨床DME的中醫(yī)藥干預(yù)策略，以期引起國內(nèi)學(xué)者的重視，將DME 的防治工作提前。

1 亞臨床DME 概念及意義

糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究網(wǎng)[1-2]將亞臨床DME定義為：在裂隙燈顯微鏡下間接檢眼鏡檢查無明顯水腫，視網(wǎng)膜中央厚度（central retinal thickness,CRT）在225～299 μm，或≥225 μm 且大于糖尿病患者正常值2 個標(biāo)準(zhǔn)差。因OCT 技術(shù)的發(fā)展，亞臨床DME 的CRT 的具體數(shù)值范圍略有不同，也有研究將亞臨床DME 界定為260 μm＜CRT＜290 μm（女性），275 μm＜CRT＜305 μm（男性）。視網(wǎng)膜厚度增加：OCT 的內(nèi)環(huán)、外環(huán)至少有2 個區(qū)域大于正常范圍（+2 標(biāo)準(zhǔn)差）和（或）1 個區(qū)域大于正常范圍15μm[4-5]。國外的研究觀察了亞臨床DME 發(fā)展為CSME 的比例，其中一項研究[1]隨訪時間的中位數(shù)為14 個月，在153 只眼中有48 只眼（31.4%）進展為CSME。另一項研究[2]觀察了亞臨床DME 的CRT 增加至少50μm或厚度達300 μm 或發(fā)展為需要治療的DME 的比例，經(jīng)過2 年時間的隨訪，約1/4～1/2 的亞臨床DME黃斑區(qū)厚度增加或發(fā)展為需要治療的黃斑水腫，且多數(shù)患者在1 年內(nèi)進展到這一程度。研究[4,6]發(fā)現(xiàn)，在非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR）患者中通過OCT 測量CRT 來識別亞臨床DME，是CSME 發(fā)展的良好預(yù)測因子。一項348 例2 型糖尿病合并NPDR 患者的歷時2 年的前瞻性研究[6]發(fā)現(xiàn)，起始時有亞臨床DME 患者進展為CSME 的風(fēng)險是無亞臨床DME 患者的3.686 倍。在另一項250 例2 型糖尿病合并輕度NPDR 患者隨訪2 年的研究[4]發(fā)現(xiàn)，初始黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度增高的患者與無亞臨床DME 的患者相比，進展為累及中心凹黃斑水腫的風(fēng)險增加12 倍。研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，1 年內(nèi)NPDR 合并亞臨床DME 患者視網(wǎng)膜厚度增加主要發(fā)生在內(nèi)核層，臨床黃斑水腫的進展與其他各層厚度增加及微血管瘤活動度有關(guān)。在其他眼病中，也有亞臨床黃斑水腫的研究，葡萄膜黑色素瘤患者早期亞臨床黃斑水腫發(fā)生黃斑囊樣水腫的風(fēng)險是沒有亞臨床黃斑水腫的1.77 倍[9]。目前西醫(yī)尚未發(fā)現(xiàn)亞臨床DME 發(fā)生轉(zhuǎn)化的危險因素，亞臨床DME 的預(yù)防及治療均尚屬空白。團隊參照西醫(yī)疾病框架，按中醫(yī)思維重新審視DME 的全過程，力圖抓住亞臨床DME 階段的核心病機，對亞臨床DME 進行中醫(yī)藥干預(yù)，發(fā)揮中醫(yī)藥治未病的優(yōu)勢，以期延緩其進一步發(fā)展，將對預(yù)防DME 引起的視力下降，減少DME“已病”時治療所需的巨大醫(yī)療費用，具有重大的社會及經(jīng)濟價值。

2 亞臨床DME 的核心病機

糖尿病視網(wǎng)膜病變的病機轉(zhuǎn)歸依次為陰虛內(nèi)熱-氣陰兩虛-陰陽兩虛，氣虛血虧相互影響，構(gòu)成DR 虛實夾雜、復(fù)雜多變的眼底表現(xiàn)，在糖尿病視網(wǎng)膜病變的各個時期均可發(fā)生DME。中醫(yī)學(xué)理論中，水腫的發(fā)生皆因人體水液代謝失調(diào)，與肺、脾、腎三臟有關(guān)，《景岳全書·腫脹》[10]曰：“凡水腫等證，乃肺脾腎三焦相干之病。蓋水為至陰，故本在腎，水化為氣，故其標(biāo)在肺，水惟畏土，故其制在脾?！卑l(fā)病之初，多無風(fēng)熱犯肺，肺之宣降功能正常，亦未傷腎，腎之氣化固攝功能亦正常。脾主運化輸布水谷精微，責(zé)之在脾。團隊認為亞臨床DME 是由糖尿病患者陰虛內(nèi)熱向氣陰兩虛轉(zhuǎn)化中所發(fā)生的氣虛水濕內(nèi)停引起，氣虛水停為核心病機。DME 患者陰虛日久，傷津耗氣，“血為氣之母，氣為血之帥”。氣虛水液運化失職，水濕內(nèi)停。《素問·金匱真言論篇》[11]云：“中央黃色，入通于脾”；《素問·陰陽應(yīng)象大論》[11]云：“中央生濕，濕生土，土生甘，甘生脾，脾生肉，肉生肺，脾主口。其在天為濕，在地為土，在體為肉，在臟為脾，在色為黃”；中醫(yī)學(xué)認為黃斑病變屬脾；又“諸濕腫滿，皆屬于脾”，故而在氣虛病變時首先考慮脾氣虧虛，水濕內(nèi)停。團隊對DME 進行了系列臨床及基礎(chǔ)理論研究，在DME 中醫(yī)證型及臨床用藥特征的研究中，發(fā)現(xiàn)亞臨床DME 的辨證分型主要為氣陰兩虛及脾失健運、氣虛水停，其發(fā)生大多伴隨氣血陰陽某一或某幾方虧虛，加之痰瘀水濕等病理產(chǎn)物而形成，多為虛實夾雜，單純的虛證或?qū)嵶C較少見[12-14]。

3 亞臨床DME 防治的理論基礎(chǔ)

“治未病”是亞臨床DME 防治的理論基礎(chǔ)。中醫(yī)“治未病”思想最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。《素問·四氣調(diào)神大論》[11]指出：“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，”強調(diào)了治未病的重要性。未病先防與現(xiàn)代“預(yù)防為主”的新醫(yī)學(xué)模式相吻合，它包含著調(diào)養(yǎng)精神、體格鍛煉、合理飲食、適時養(yǎng)生、科學(xué)用藥等豐富內(nèi)容。西醫(yī)提出了亞臨床DME 這一概念，觀察發(fā)現(xiàn)其在較短時間內(nèi)可進一步進展轉(zhuǎn)化為需要治療的DME，以期引起研究者重視，但由于西醫(yī)治療方法的限制，缺乏有效的干預(yù)手段，無法阻止其進展。目前國內(nèi)尚未明確提出亞臨床DME 概念，團隊以“治未病”作為亞臨床DME 防治的理論基礎(chǔ)，希望發(fā)揮中醫(yī)藥“治未病”的獨有優(yōu)勢，“未病先防”。

4 亞臨床DME 中醫(yī)防治方案構(gòu)建

4.1 精準(zhǔn)評估

團隊在臨床實踐中注重辨?。ㄖ形麽t(yī)）-辨證（全身）-辨癥（眼部）相結(jié)合，提高中醫(yī)眼科診療的精準(zhǔn)性。充分利用現(xiàn)代眼科診療設(shè)備，如OCT、眼底熒光血管造影、微視野等檢查，提高辨病論治的精準(zhǔn)性，及時發(fā)現(xiàn)亞臨床DME 患者。結(jié)合化驗檢查，拓展中醫(yī)傳統(tǒng)四診的范疇，提高眼科微觀辨證的精準(zhǔn)性，將影響DME 發(fā)展的全身因素，如高血糖、高血壓、血脂作為臨床指標(biāo)，在西醫(yī)早治療早達標(biāo)的基礎(chǔ)上結(jié)合辨證論治給予單味中藥或復(fù)方治療，如黃連降血糖、三七降血脂。結(jié)合臨床及眼部癥狀，提高DME 患者對癥治療的精準(zhǔn)性。如《金匱要略》《千金方》 等經(jīng)典古籍以主癥為辨治要點進行方藥選擇，中藥對緩解癥狀具有獨特的優(yōu)勢，如火麻仁、熟大黃通便等[15]。

4.2 中醫(yī)調(diào)護

DME 是在消渴病基礎(chǔ)上發(fā)展而來，中醫(yī)學(xué)總結(jié)消渴病病因主要有：飲食因素、房勞過度、情志因素、過服丹石等，通過中醫(yī)十問、糖尿病患者養(yǎng)心及飲食方式的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)亞臨床DME 患者的身心、飲食方式問題，給予中醫(yī)調(diào)養(yǎng)方案，從情志、飲食、運動、行為方式等多方面綜合調(diào)護，維護患者全身狀態(tài)的穩(wěn)定[16]。心身調(diào)養(yǎng)主要從性格和情緒方面加以調(diào)節(jié)，其主要原則是解決性格中沖突的部分，避免情緒的大起大落。生活方式調(diào)養(yǎng)主要是調(diào)整觀念，多學(xué)習(xí)高糖尿病知識，把良好的生活方式變成習(xí)慣。堅持合理的運動和飲食，循序漸進，持之以恒。有氧運動有步行、慢跑、騎自行車、爬山、健身操、八段錦、太極拳、游泳、劃船等，餐后1 h 開始，每周運動至少150 min，至少5 d，每次運動30 min 左右；飲食以低升血糖指數(shù)食物為主，如全麥面條、粗糧、雜糧代替部分米面，適量進食水果，蔬菜至少1 斤。

4.3 中藥干預(yù)

亞臨床DME 的核心病機為氣虛水停，消渴陰虛為本，久病耗氣，因有陰虛在先，氣虛暫不明顯，故在用藥時可相應(yīng)減少生黃芪用量。古有張錫純用黃芪15 g 以補氣升舉，可見黃芪在小劑量時有較好的補氣之效[17]。根據(jù)亞臨床DME 證候表現(xiàn)，可分為兩型，采用不同中藥干預(yù)。一為氣陰兩虛證，治法為益氣養(yǎng)陰的密蒙花方，由黃芪、女貞子、黃連、益母草、烏梅、密蒙花、肉桂組成。其中，黃芪補元氣且補虛不滋膩，女貞子補肝腎之陰，二者同為君藥以益氣養(yǎng)陰[18]。黃連肉桂同為臣藥，二者為交泰丸的組成，交通心腎。益母草活血利水，烏梅歸肝、脾、肺經(jīng)，斂肺生津止渴，二藥同為佐藥，與黃芪、肉桂相配可溫陽利水，養(yǎng)血明目，與女貞子相配可和血止血，滋陰益腎。密蒙花為方中使藥，具清肝火，除翳膜，且能載藥上行，使藥效直達病所。二為氣虛水停證，治法益氣健脾、利水消腫，亞臨床DME，水腫程度輕，此時多考慮與脾失運化有關(guān)，故方中不用大量利水滲濕之藥，而選黃芪、白術(shù)、茯苓，起到健脾益氣利濕之功，且祛邪不傷正[17]。方劑有黃芪、附子、桂枝、白術(shù)、茯苓、仙靈脾、車前子。黃芪為君，有大補元氣、補脾益肺之功。附子、桂枝為臣藥，具溫陽化氣利水作用。茯苓是利水消腫之要藥，與白術(shù)一起助黃芪健脾益氣，消水腫，仙靈脾補腎溫陽化氣利水，三者共為佐藥。車前子利水清熱明目，載藥上達于目竅，故為使藥。

4.4 預(yù)后評價

亞臨床DME 經(jīng)3 個月中醫(yī)干預(yù)，隨訪1～2 年觀察患者眼底及黃斑區(qū)形態(tài)功能變化，觀察其轉(zhuǎn)化為CSME 的概率，以精準(zhǔn)中醫(yī)治療理念，防控DME 的發(fā)生，達到“中醫(yī)治未病”“西醫(yī)關(guān)口前移”的治療理念。

5 小結(jié)

盡管亞臨床DME 的概念未被廣泛認同，但ETDRS 及近年來國外學(xué)者均意識到這一類型的存在，并重點研究了其向需治療DME 或CSME 的轉(zhuǎn)化率。隨著OCT 技術(shù)的不斷提高，及其在糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的應(yīng)用不斷增加，更多的亞臨床DME 可能被發(fā)現(xiàn)，明確其核心病機，發(fā)揮中醫(yī)“治未病”的優(yōu)勢，以中醫(yī)精準(zhǔn)評估為基礎(chǔ)，通過中醫(yī)調(diào)護、單味或復(fù)方中藥輔助糾偏及緩解癥狀、中藥干預(yù)等辨證調(diào)理糖尿病患者的全身因素，促進亞臨床DME 的功能恢復(fù)，預(yù)防其進一步轉(zhuǎn)化，將是眼科未來的研究方向。