小兒術(shù)前常用鎮(zhèn)靜藥物及給藥途徑研究進(jìn)展＊

葛華順 李泉霖 楊少春 邵帥 周在銀

由于對陌生環(huán)境的焦慮、恐懼或者受傷部位的疼痛等原因，兒童在圍術(shù)期易出現(xiàn)不同程度的緊張、焦慮及不配合等應(yīng)激反應(yīng)，其中以學(xué)齡前兒童尤為突出。當(dāng)患兒術(shù)前處于持續(xù)性的高應(yīng)激狀態(tài)時，將會增加反流誤吸、影響麻醉誘導(dǎo)、增加術(shù)后躁動及術(shù)行為異常等風(fēng)險，對兒童遠(yuǎn)期身心健康發(fā)育十分不利[1]。有研究表明：理想的術(shù)前鎮(zhèn)靜用藥及良好的給藥途徑會減少這一系列并發(fā)癥的發(fā)生[2]。同時，隨著舒適化醫(yī)療、加速康復(fù)外科理念的發(fā)展，在術(shù)前對患兒進(jìn)行有效充分的鎮(zhèn)靜是一項有價值且有必要的麻醉方法[3-4]。近年來，關(guān)于如何抉擇理想的術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物及良好給藥途徑，使患兒達(dá)到最佳的鎮(zhèn)靜效果是目前小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的主要研究方向[5]。筆者從目前國內(nèi)外麻醉領(lǐng)域?qū)π盒g(shù)前常用鎮(zhèn)靜藥物及給藥途徑進(jìn)行歸納和總結(jié)，為舒適、安全、并發(fā)癥少、促進(jìn)術(shù)后快速康復(fù)的兒童麻醉的開展提供參考。

1 術(shù)前常用鎮(zhèn)靜藥物分類

1.1 苯二氮卓類藥

常用的苯二氮卓類藥物有咪達(dá)唑侖（midazolam）、地西泮（安定）等。咪達(dá)唑侖因具有起效快且水溶性高，能有效緩解患兒術(shù)前的焦慮、恐懼、產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜催眠及順性遺忘作用等特點，常用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜[6-7]。然而，咪達(dá)唑侖依然存在著相關(guān)不良反應(yīng)現(xiàn)象，如增加呼吸抑制的發(fā)生率、過度鎮(zhèn)靜，與阿片類藥物聯(lián)合使用時，會導(dǎo)致延遲恢復(fù)、焦慮、行為改變及躁動、方向障礙及精神運動能力受損等[8]。因此，對部分患兒需謹(jǐn)慎用藥（如：具有先天腦部發(fā)育異常、中樞性抑制性疾病、生命垂?；虿∏閲?yán)重等患兒）。并且Kanegaye等[9-10]研究中提出咪達(dá)唑侖不是小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的最佳藥物。在姜雪鶯等[11]研究發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖味苦，口服給藥后起效緩慢，藥物生物利用度低，藥物劑量個體差異較大，鎮(zhèn)靜滿意率為50%～60%，靜脈給藥可避免口服用藥缺點。咪達(dá)唑侖在藥效與劑量方面呈正比例關(guān)系，需要較大劑量才能獲得滿意的鎮(zhèn)靜效果，而Golparvar等[12]通過年齡分段形式（0.5～5.0歲與年齡＞5歲）進(jìn)行靜脈注射咪達(dá)唑侖對比研究發(fā)現(xiàn)：兩組不同年齡段使用藥物劑量不同的咪噠唑侖，起效時間與效果持續(xù)時間無差異，但術(shù)前靜脈注射咪達(dá)唑侖的兩組打嗝發(fā)生率明顯增加。有相關(guān)研究報道指出：鼻腔內(nèi)滴注咪達(dá)唑侖較口服作用快，鎮(zhèn)靜效果較良好[13]。Yildirim等[14]研究提出經(jīng)鼻滴入咪達(dá)唑侖的給藥方法比經(jīng)口給藥更容易讓患兒接受。在Lane等[15]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼻使用鼻黏膜噴霧器給予咪達(dá)唑侖0.4 mg/kg可使鎮(zhèn)靜率提高到94.6%，達(dá)到血藥濃度峰值時間平均為10.1 min，血漿平均濃度于5～17 min可達(dá)到90%以上，且患兒并發(fā)癥少，合作良好。而Tolia等[16-17]在兩種完全不同的小兒手術(shù)前都經(jīng)鼻滴入濃度為0.2 mg/kg咪達(dá)唑侖后均提出，小兒可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜效果，但經(jīng)鼻滴入的局部刺激大，藥物在口咽的流失較多，鼻腔分泌物會增加。在Mellion等[18]研究中指出咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻給藥的平均半衰期為33 min，這可能會增加短小手術(shù)后患兒出院時依然存在藥物殘留的潛在風(fēng)險。因此，咪達(dá)唑侖并不是小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜最合適的藥物。地西泮可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的抑制，隨著用藥量的增加，其鎮(zhèn)靜效果更加顯著，臨床表現(xiàn)可從輕度的鎮(zhèn)靜到催眠甚至昏迷。大劑量使用時可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、震顫等[19]。關(guān)于地西泮的作用機(jī)制及具體作用部位，目前研究尚未完全明確，有相關(guān)研究人員提出是通過增強(qiáng)γ-氨基丁酸對神經(jīng)遞質(zhì)的抑制作用，從而使中樞神經(jīng)各個部位受到抑制后產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效應(yīng)[20]。國內(nèi)外目前將地西泮用于兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜的研究較少，其用于兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜的有效性及安全性仍待進(jìn)一步考證。近年來，新型的苯二氮卓類化合物瑞馬唑侖已經(jīng)在國內(nèi)上市使用，由于其具有起效快、恢復(fù)快、維持時間短、無體內(nèi)蓄積、代謝不依賴肝腎功能、無代謝異常、無嚴(yán)重副作用等特點，受到國內(nèi)外學(xué)者喜愛[21-25]。有研究表明：瑞馬唑侖作用于γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體，增強(qiáng)含有γ亞基的GABAA受體活性，從而抑制神經(jīng)元電活動，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，并且其鎮(zhèn)靜作用可被氟馬西尼迅速完全逆轉(zhuǎn)[26]。而Borkett等[23，27]研究提出：瑞馬唑侖與咪達(dá)唑侖對比時，瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜起效時間更短（1.5～2.0 min），其有效鎮(zhèn)靜率可達(dá)到92%以上，恢復(fù)更快，血流動力學(xué)更穩(wěn)定，呼吸抑制少，長時間輸注無體內(nèi)蓄積、無蘇醒延長，且未出現(xiàn)需要機(jī)械通氣的情況發(fā)生。但是，瑞馬唑侖目前屬于三期臨床試驗研究中，其用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的研究報告較少，基于其目前藥理學(xué)特性，瑞馬唑侖有望成為小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜較為理想的藥物。

1.2 氯胺酮

氯胺酮是目前唯一一個同時具備鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛作用的全身麻醉藥品。目前認(rèn)為氯胺酮產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的關(guān)鍵與NMDA受體有關(guān)[28]。由于其擁有給藥后意識消失快、呼吸與心血管影響小、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)等優(yōu)點，有在小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜領(lǐng)域替代苯二氮類藥物的趨勢[29]。1922年在Beebe等[30]研究中將氯胺酮3 mg/kg、咪達(dá)唑侖0.5 mg/kg混合后經(jīng)直腸灌注給藥后指出，單獨應(yīng)用咪達(dá)唑侖與氯胺酮的鎮(zhèn)靜滿意率分別為92%與60%，混合用藥則達(dá)到了100%。有研究顯示將氯胺酮8 mg/kg與咪達(dá)唑侖0.5 mg/kg混合口服時鎮(zhèn)靜作用最好，但患兒服藥后出現(xiàn)頭痛、復(fù)視、精神興奮等不良反應(yīng)的概率增加[31]。而咪達(dá)唑侖0.5 mg/kg與氯胺酮5 mg/kg混合口服時鎮(zhèn)靜效果對比咪達(dá)唑侖0.5 mg/kg與氯胺酮8 mg/kg混合口服時無明顯差異，且不良反應(yīng)更少[32]。近年來，關(guān)于氯胺酮的新生產(chǎn)品艾司氯胺酮鎮(zhèn)靜效果的研究報告較少，但有研究顯示艾司氯胺酮主要通過CYP2B6和CYP3A4代謝，當(dāng)與苯二氮卓類、阿片類、酒精等合用有增加過度鎮(zhèn)靜的幾率，使用后需密切觀察患者不良反應(yīng)的發(fā)生[33]。目前關(guān)于艾司氯胺酮作為小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物的研究相對較少，而目前主要用于全身麻醉的誘導(dǎo)與維持，其作為小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜用藥的價值是否高于氯胺酮有待進(jìn)一步研究。

1.3 右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）

DEX是 一 種 高 選 擇 性 α2受 體 激 動 劑（α2∶α1=1 602∶1），主要作用于腦干藍(lán)斑核和脊髓內(nèi)的α2受體，使去甲腺素釋放得到有效抑制，中樞神經(jīng)突觸后膜興奮性降低，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、器官保護(hù)等藥理作用。而DEX能夠通過血腦屏障及胎盤屏障，其分布半衰期約6 min，藥物代謝方面以肝臟代謝為主，只有1%經(jīng)腎臟及糞便排泄，消除半衰期為2.1～3.1 h[34]。有研究表明DEX鎮(zhèn)靜效應(yīng)與劑量呈正比例關(guān)系，且使用后無成癮性，不增加阿片類藥物的呼吸抑制作用，有抑制腺體分泌，減少胃腸蠕動，減少術(shù)后嘔吐和惡心等優(yōu)點[35]。但DEX單獨使用時，其起效時間長，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜不足，且有心動過緩和低血壓等副作用，尤其是在大劑量使用時[19，34-36]。有研究表明DEX與阿片類藥物聯(lián)用可使阿片類藥物的用量降低，減少術(shù)后疼痛及術(shù)后躁動發(fā)生率等作用[19，32，37]。當(dāng)DEX與丙泊酚聯(lián)合使用時，能有效降低丙泊酚用量及長期持續(xù)輸注時所引起的不良反應(yīng)；當(dāng)DEX與咪達(dá)唑侖分別聯(lián)合氯胺酮比較時，DEX聯(lián)合氯胺酮的患兒蘇醒更迅速，術(shù)中血流動力學(xué)更加穩(wěn)定，小兒鎮(zhèn)靜更安全。因此DEX是目前國內(nèi)外兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜常用藥物之一。

2 小兒術(shù)前給藥常見途徑

2.1 口服給藥

口服給藥因具有無創(chuàng)性，操作簡單，兒童及家長接受度高等特點成為目前國內(nèi)外小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜用藥最常見的途徑，其中以咪達(dá)唑侖及氯胺酮常用。Ma等[38]指出在3歲以上的兒童當(dāng)中，口服咪達(dá)唑侖進(jìn)行牙科恐懼鎮(zhèn)靜的接受率為66.7%，有效緩解術(shù)前恐懼及完成治療占比為79.5%。Kumari等[39]研究表明：兒童口服咪達(dá)唑侖0.5 mg/kg或氯胺酮6 mg/kg，鎮(zhèn)靜滿意率分別為70%和51%。但因肝首過效應(yīng)的存在，術(shù)前口服給藥后的生物利用度低，鎮(zhèn)靜效果差異大，鎮(zhèn)靜效果還受藥物本身的理化性質(zhì)影響，例如咪達(dá)唑侖味苦，口服前需要給予調(diào)味，不利于小兒接受，同時口服咪達(dá)唑侖后達(dá)到最高血藥濃度時間為30～50 min，生物利用度為15%～27%[40]。也有研究表明兒童口服給藥的鎮(zhèn)靜成功率為30%～70%，這與兒童的年齡呈一定的相關(guān)性[41]。綜上所述，口服給藥途徑目前不是小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜給藥最佳方式。

2.2 經(jīng)口腔黏膜透皮給藥（舌下含服給藥）

經(jīng)口腔黏膜透皮給藥（舌下含服給藥）是一種使藥物不受肝臟首過效應(yīng)的影響，而是藥物直接被口腔黏膜吸收或舌下組織吸收的小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜給藥途徑。其具有起效快、生物利用度高等優(yōu)點，是目前新型的小兒術(shù)前給藥方式之一[42]。Hackett等[43]研究指出小兒術(shù)前舌下含服咪達(dá)唑侖和阿托品的櫻桃汁，小兒鎮(zhèn)靜效果最高可達(dá)64%。在Shigemi等[44]一項關(guān)于0.5～10歲小兒的研究中指出，小兒術(shù)前舌下含服咪唑安定5 mg和阿托品0.25 mg是小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜用藥良好的方案。但與口服給藥一樣，依然存在著藥物異味重，無法按小兒體重給藥，無法個體化、精準(zhǔn)化用藥及鎮(zhèn)靜效果不易控制等缺點。目前關(guān)于經(jīng)口腔黏膜透皮給藥（舌下含服給藥）途徑報告相對較少，是否能夠成為小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜給藥最佳途徑還待進(jìn)一步研究證實。

2.3 經(jīng)鼻腔給藥

經(jīng)鼻腔給藥途徑具由無創(chuàng)、易操作，小兒耐受性好，易于接受，鎮(zhèn)靜效果確切，不良反應(yīng)發(fā)生率更低等特點，是目前小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜給藥途徑研究的熱點[45]。文獻(xiàn)[46]指出小兒術(shù)前經(jīng)鼻滴入DEX可以減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生且能提供良好的鎮(zhèn)靜作用。在Alp等[47]研究中表明經(jīng)鼻滴入咪達(dá)唑侖或氯胺酮鎮(zhèn)靜成功率可達(dá)到95.9%。與口服給藥相比，藥物經(jīng)黏膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)，無肝首過效應(yīng)，鎮(zhèn)靜效果更確切，鎮(zhèn)靜恢復(fù)時間更迅速[48-49]。在2018年的一項研究薈萃中指出，年齡＜2歲的小兒和嬰兒中，口服巴比妥類鎮(zhèn)靜劑相比于DEX滴鼻的鎮(zhèn)靜起效中位時間分別為16.5、18 min，在鎮(zhèn)靜成功率與恢復(fù)時間方面，口服用藥與經(jīng)鼻腔滴入無明顯差異[50]。在Cimen等[51]一項關(guān)于口服水合氯醛與右美托咪定滴鼻用于兒童CT檢查鎮(zhèn)靜的研究中發(fā)現(xiàn)，兩種方法的鎮(zhèn)靜成功率分別75.7%與73.6%，而兒童恢復(fù)正常行為的中位時間無明顯差異（75.7% vs 73.6%，P=0.459），且明確指出經(jīng)鼻腔給藥途徑比靜脈給藥途徑的血藥濃度上升更平緩，藥物不良反應(yīng)更低，是小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜給藥更安全的途徑。而目前關(guān)于常用的經(jīng)鼻腔給藥的方法主要分為兩類：一類是使用注射器類裝置直接將藥液滴入鼻腔，常因藥液對鼻黏膜直接刺激導(dǎo)致小兒嗆咳、哭鬧煩躁甚至鎮(zhèn)靜失敗，與此同時，過多過快的直接滴入藥液使大量藥物流入口腔，導(dǎo)致生物利用率較低，進(jìn)而影響鎮(zhèn)靜效果及鎮(zhèn)靜起效時間[52]。另一類是使用噴霧器霧化噴入鼻腔，有研究表明使用鼻腔黏膜噴霧器與直接滴入藥液相比，有更高的生物利用度，進(jìn)一步縮短了鎮(zhèn)靜起效時間[53]。因此鼻內(nèi)給藥途徑有望成為小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的一種較為理想的給藥方式。

2.4 經(jīng)直腸給藥與靜脈給藥

經(jīng)直腸給藥具有易吸收，無肝首過效應(yīng)的特點，可作為小兒術(shù)前給藥途徑，但由于家屬及患兒接受度低，鎮(zhèn)靜時間不確切，腸管易損傷等原因不宜作為常規(guī)小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜用藥途徑[5]。關(guān)于靜脈給藥的臨床研究較為成熟，且具有起效快，鎮(zhèn)靜效果確切，鎮(zhèn)靜深度及持續(xù)時間長等特點。據(jù)文獻(xiàn)[54]報道，靜脈給藥對不能配合的小兒鎮(zhèn)靜效果更好。但由于小兒恐懼、家長接受度低、靜脈通道建立困難等問題也不宜作為小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜常規(guī)給藥途徑。

3 小結(jié)

小兒在診療過程中的恐懼、不配合是常見現(xiàn)象。特別是在進(jìn)行如腦電圖（EEG）、計算機(jī)斷層掃描（CT）、胸片、MRI、小兒彩超、心電圖（E）等相關(guān)檢查時，沒有良好的鎮(zhèn)靜效果將會對小兒疾病的診斷與治療產(chǎn)生偏倚。而現(xiàn)在臨床常用的各類小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物都有相應(yīng)的不足及不良反應(yīng)存在，都不是最理想的鎮(zhèn)靜藥物。目前，關(guān)于瑞馬唑侖及艾司氯胺酮等新型藥物在小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的研究報告有限，因此需要進(jìn)一步開展相關(guān)臨床研究去探索這些新型藥物的安全性、有效性及鎮(zhèn)靜作用。但有大量研究表明；DEX具有術(shù)前鎮(zhèn)靜、抗焦慮、降低全麻誘導(dǎo)或維持時阿片類藥物用量等作用，且還具有不良反應(yīng)發(fā)生率低的特點。而關(guān)于DEX的最佳給藥途徑及相應(yīng)的有效安全劑量還需進(jìn)一步探索研究。隨著舒適、安全、并發(fā)癥少，促進(jìn)術(shù)后快速康復(fù)的兒童麻醉理念的迅猛發(fā)展，合理選擇小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物及給藥途徑成為影響兒童圍術(shù)期快速康復(fù)及有效治療的關(guān)鍵。

然而，目前國內(nèi)外關(guān)于小兒理想的術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物及給藥途徑方面的研究仍沒有一個較為完整方案與處理方法，甚至在給藥途徑與藥物選擇方面還存在著一些相互矛盾的地方，如何選擇理想的術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物及給藥途徑還需進(jìn)一步研究，相信該綜述將對小兒麻醉方面的臨床工作開展提供更多的幫助與指導(dǎo)。