病理性近視的中西醫(yī)研究進(jìn)展

李小龍，王雁，趙勇

2017 年，我國(guó)發(fā)布《重視高度近視防控的專家共識(shí)》[1]中將病理性近視 (pathological myopia，PM) 定義為近視度數(shù)≤-6.00 D 和（或）眼軸≥26.5 mm，近視程度不斷發(fā)展的同時(shí)伴有不可逆的視覺損害及眼底改變。近年來，隨著近視發(fā)病率升高，PM 的發(fā)病率也隨之升高，亞洲人群患病率為4.2%～21%，尤其以中國(guó)、日本等東亞國(guó)家最為顯著。歐美國(guó)家近視眼患病率低于亞洲，但不同的研究結(jié)果[2-3]顯示，PM 所導(dǎo)致的不可逆視力喪失占全世界致盲原因的第4～9 位；據(jù)估計(jì)在不改變當(dāng)前的干預(yù)措施下，2050 年全世界將有多達(dá)1,850 萬人由于PM 而致盲[4]。隨著近視患病率的不斷升高，針對(duì)PM 的臨床研究是十分必要的。本文將從PM 的中、西醫(yī)診療最新進(jìn)展作一綜述。

1 西醫(yī)

1.1 PM 的病因

目前認(rèn)為PM 的病因主要與遺傳相關(guān)，常見遺傳方式有常染色體隱形遺傳、常染色體顯性遺傳和X 隱形遺傳，其中還包括多基因遺傳和單基因遺傳。MYPl 定位于Xq28，是第1個(gè)明確的PM 基因座[5]，后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，MYP 其他位點(diǎn)基因也與PM 表達(dá)具有相關(guān)性。浙江大學(xué)在一個(gè)患高度近視的中國(guó)大家庭中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的TNF 受體超家族成員21（TNFRSF21）變體P146A，確定了TNFRSF21 變異導(dǎo)致中國(guó)人群中非綜合征性高度近視[6]。此外，有研究[7]指出，PM 的病程發(fā)展及預(yù)后與發(fā)病年齡、圍產(chǎn)期因素、屈光度等有一定聯(lián)系。也有研究[8]發(fā)現(xiàn)，TGFpSmad 信號(hào)通路、HGFCMet 信號(hào)通路、Stat3 信號(hào)通路、NOCGMP 信號(hào)通路等在PM 的發(fā)病、發(fā)展過程中起著重要作用。

1.2 眼底演變

PM 的進(jìn)展模式包括2 種：（1）豹紋狀眼底—漆裂樣紋—漆裂樣紋型斑塊狀萎縮—萎縮邊緣脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularisation,CNV）生成—黃斑萎縮；（2）豹紋狀眼底—彌漫性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮—萎縮區(qū)域擴(kuò)大—后極部斑塊狀萎縮伴彌漫性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮、斑塊狀萎縮發(fā)生在后鞏膜葡萄腫邊緣[9]。Amara wickrama[10]報(bào)道PM 的患病率在兒童時(shí)期很低，多數(shù)表現(xiàn)為視盤傾斜（37%）和盤周的β 萎縮?。?9%），但是40 歲以上的高度近視人群表現(xiàn)為后鞏膜葡萄腫（23%）和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮（19.3%）[11]。而復(fù)旦大學(xué)眼耳鼻喉醫(yī)院[12]發(fā)現(xiàn)，患有PM 的兒童眼底變性可能自10 歲起就開始改變。Hayashi 等[13]報(bào)道40%的高度近視經(jīng)過12.7 年后會(huì)進(jìn)展為近視性黃斑病變，主要表現(xiàn)為新發(fā)的或者擴(kuò)大的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮病灶或漆裂紋。日本[14]研究顯示，在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)18 年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，PM 最常見的進(jìn)展方式是視盤彌漫性萎縮擴(kuò)展至黃斑彌漫性萎縮，以及漆裂紋中出現(xiàn)斑塊狀萎縮，主要危險(xiǎn)因素是年齡大，眼軸長(zhǎng)和視盤周萎縮面積的發(fā)展。因此，探討在PM 的早期干預(yù)治療有重要意義。

1.3 分型與治療

1.3.1 分型 2015 年，國(guó)際PM 研究小組[15]綜合既往分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，提出了一種新的近視性黃斑病變分級(jí)系統(tǒng)，包括無眼底改變（0 級(jí)）、豹紋狀眼底（1 級(jí)）、彌漫性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮（2級(jí)）、斑片狀脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮（3 級(jí)）和黃斑萎縮（4 級(jí)），補(bǔ)充這些類型的三個(gè)附加特征即漆裂紋、CNV 形成和Fuchs斑。因此，在此分類中≥2 級(jí)或具有至少一個(gè)附加特征可以被認(rèn)為是PM。PM 是一種高度復(fù)雜的疾病，目前的分類系統(tǒng)未考慮牽引導(dǎo)致病理改變。基于上述原因，2019 年Ruiz-Medrano[16]提出一種新的分級(jí)體系：新的分類和分級(jí)系統(tǒng)基于視網(wǎng)膜A(萎縮）、T（牽引）、N（血管）三方面定義近視性黃斑病變。萎縮成分（A）分為5 類：A0，無近視性視網(wǎng)膜病變；A1，豹紋狀眼底；A2，彌漫性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮；A3，斑片狀脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮；A4，完整的黃斑萎縮癥。上述對(duì)應(yīng)國(guó)際PM 研究小組分級(jí)從C0 到C4，A2 或A2 以上被定義為近視性萎縮性黃斑病變（myopic atrophic macular degeneration，MAM）。牽引（T）被分為5 類：T0，無黃斑裂痕；T1，內(nèi)層或外部中央凹；T2，內(nèi)部和外部中央凹；T3，中心凹視網(wǎng)膜脫離（foveal retinal detachment，F(xiàn)RD）；T4，全層性黃斑孔（macular hole，MH）；T5，MH 和視網(wǎng)膜脫離（retinal detachment，RD）。等級(jí)為T1 或更高的眼睛被定義為近視性牽引性黃斑病變（myopic traction macular degeneration，MTM）。新生血管成分（N）分為4 類：N0，無CNV；N1，黃斑漆裂紋（macular lacquer cracks，LCs）；N2a，活躍CNV；N2s，F(xiàn)uchs 斑，大于或等于N1 為近視新生血管黃斑?。╩yopic neovascular maculopathy，MNM）。新的分級(jí)更能體現(xiàn)病變的程度及病變?cè)?，為治療明確方向。

1.3.2 治療 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PM 的治療主要是針對(duì)出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行治療，主要包括后鞏膜葡萄腫、CNV 和牽引性黃斑病變。（1）治療后鞏膜葡萄腫的方法主要包括后鞏膜加固術(shù)和膠原交聯(lián)法。Gerinec 和Slezakova[17]對(duì)154 例2～18 歲的高度近視患兒的251 只眼進(jìn)行后鞏膜加固術(shù)，結(jié)果顯示，在術(shù)后隨訪的10 年中，53.8%的眼眼軸長(zhǎng)度穩(wěn)定，52.9%的眼屈光度數(shù)穩(wěn)定。這表明對(duì)于部分患者鞏膜加固的作用是有限的，缺乏術(shù)后的長(zhǎng)期有效性。膠原交聯(lián)法是通過加強(qiáng)膠原纖維的機(jī)械強(qiáng)度從而阻止近視的發(fā)展，目前最常用的交聯(lián)方法為紫外線核黃素膠原交聯(lián)，仍需要臨床進(jìn)一步評(píng)估其有效性及安全性。（2）治療近視新生血管黃斑病的方法主要有玻璃體抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor VEGF）藥物注射，已成為一線治療。大量的回顧性和前瞻性研究證實(shí)抗VEGF 療法是治療CNV 的有效和安全的選擇[18]。一項(xiàng)來自歐洲研究[19]，對(duì)近視性CNV 患者17 只眼，至少隨訪30 個(gè)月，玻璃體腔注射雷珠單抗是一種安全有效的治療方法，有助于長(zhǎng)期改善視力和降低平均中心凹厚度。2019 年Howaidy 等[20]在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，近視CNV 形成的患者，阿柏西普和雷珠單抗均可顯著改善視力和視網(wǎng)膜厚度，兩組之間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2016 年一項(xiàng)涉及37 例（37 只眼）患者的回顧性研究[21]中，我國(guó)自主研發(fā)藥物康博西普在近病理視性脈絡(luò)膜新生血管（pathological myopia choroidal neovascularization，PM-CNV）中的應(yīng)用在1 年隨訪中，患者的最佳矯正視力明顯提高，視網(wǎng)膜厚度明顯下降，熒光素眼底血管造影中熒光素滲漏減輕甚至消失。盡早使用抗VEGF 藥物治療PMCNV 對(duì)患者具有重要意義。但是，目前尚缺乏更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究以評(píng)價(jià)抗VEGF 治療PM-CNV 的遠(yuǎn)期療效，而抗VEGF 藥物的療效差異也有待研究。（3）治療PM 引起的牽引性黃斑病變的主要手段是玻璃體切除術(shù)。目前多數(shù)學(xué)者[22-23]主張，采取玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除的手術(shù)方式治療近視牽引性黃斑病變，視網(wǎng)膜再附著率（87%～100%）高于單獨(dú)用玻璃體切除術(shù)治療（60%～77%）。隨著內(nèi)界膜剝除，不僅可以完全清除視網(wǎng)膜前表面的異常結(jié)構(gòu)，去除黃斑區(qū)牽引，而且可以使視網(wǎng)膜更好地順應(yīng)后極部的延伸。韓國(guó)一項(xiàng)研究[24]回顧了12 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行平面內(nèi)玻璃體切除術(shù)并伴有內(nèi)部限制膜剝離的近視牽引性黃斑病變患者的病例并進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)近視性黃斑病變更嚴(yán)重和中央凹脫離的存在與牽引性黃斑病變平面玻璃體切除術(shù)的功能和解剖學(xué)結(jié)果較差有關(guān)，更好的術(shù)前矯正視力，較短的軸長(zhǎng)和更少的近視黃斑病變與術(shù)后矯正視力相關(guān)。

目前西醫(yī)對(duì)PM 所致視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜病變?cè)缙跁簾o明確有效干預(yù)措施，并發(fā)癥期治療只能短暫延緩或維持病變，因此探究早期延緩及逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜病變有重要臨床意義。

2 中醫(yī)

2.1 病因病機(jī)

PM 屬中醫(yī)學(xué)“視瞻昏渺”[25]等范疇?！鹅`樞·大惑論》[26]曰:“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之精”，目中脈絡(luò)運(yùn)送五臟六腑之精氣上達(dá)，使氣血津液滲灌目竅，目竅得以濡養(yǎng)才能發(fā)揮其視瞻功能?！睹貍餮劭讫埬菊摗穂27]云：“腎氣衰則五臟皆病，攻于眼目之病，其系首重”指出腎氣虛衰與眼科疾病關(guān)系密切。莫亞等[28]指出PM 與中醫(yī)體質(zhì)有一定的相關(guān)性，PM 患者體質(zhì)分型以陽(yáng)虛、陰虛及氣郁為主，主要證型為肝腎不足，余以心脾兩虛及肝郁氣滯等為主；由于病位深、病程長(zhǎng)，病邪易入難出，為本病的治療帶來很大困難，故治療上多以益氣養(yǎng)血、補(bǔ)益肝腎為準(zhǔn)則。

2.2 治療

2.2.1 中藥治療 駐景方加減（由楮實(shí)子、枸杞子、菟絲子、五味子、三七等組成）用于治療PM-CNV 取得了較好的療效，亢澤峰團(tuán)隊(duì)[29]對(duì)豚鼠通過單眼形覺剝與氪激光誘導(dǎo)PM 造模后，對(duì)實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行口服駐景方湯藥，脈絡(luò)膜鋪片及免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，中藥駐景方可抑制氪激光誘導(dǎo)的PM-CNV 的生長(zhǎng)及VEGF 的表達(dá)；其團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，加減駐景方抑制豚鼠PM-CNV 模型中VEGF 的表達(dá)，促進(jìn)色素上皮衍生因子的表達(dá)[30]，還可通過抑制視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜中氧誘導(dǎo)因子-lα 和絲氨酸／蘇氨酸蛋白激的表達(dá)，從而減少CNV 的形成[31]。鄒菊生[32]認(rèn)為，PM 主要病機(jī)為脾胃虛弱，治療上常從脾土論治，將PM 分為脾虛肝郁證與肝脾積熱證，脾虛肝郁證治以柔肝健脾，滋腎明目，主方以柴胡、當(dāng)歸、白芍、炙甘草、白術(shù)、茯苓、澤瀉、枸杞子、菊花、何首烏為主；肝脾積熱證治以和營(yíng)清肝，滋腎活血，主方以生地黃、當(dāng)歸、玄參、金銀花、蒲公英、黃精、菊花等為主。中藥治療能增加眼部血液循環(huán)，改善局部缺血缺氧狀況，對(duì)于改善視網(wǎng)膜功能有一定作用，但仍需要進(jìn)一步高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

2.2.2 針刺治療 針刺治療近視的記載最早見于西晉皇甫謐的《針灸甲乙經(jīng)》[33]云：“遠(yuǎn)視不明，承光主之”。楊繼洲《針灸大成·考正穴法》[34]曰：“精明，主目遠(yuǎn)視不明”。這些論述均指出了針刺相應(yīng)穴位可治療近視。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，針刺相應(yīng)穴位可以調(diào)節(jié)眼睛局部的陰陽(yáng)氣血，疏通眼部經(jīng)氣，達(dá)到治療近視的目的[35]。有研究[36]證實(shí)，選取瞳子髎、攢竹、絲竹空、合谷、養(yǎng)老、光明以及眶內(nèi)穴位睛明、球后針刺，治療黃斑變性，可以改善黃斑區(qū)的出血、滲出和水腫等病理改變且頗有成效。張仁[37]針刺治療PM 的臨床觀察指出，普通針刺治療可以改善患者自身癥狀，顯著提高患者的視功能，提高病人生活質(zhì)量，降低病情惡化程度，其認(rèn)為通過針刺激發(fā)經(jīng)氣至眼，促進(jìn)眼底和眼周的氣血運(yùn)行，疏通眼底脈絡(luò)，達(dá)到血脈通利，目得所養(yǎng)[38]。Shinoda 等[39]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)眼瞼電刺激治療后老年黃斑變性患者的ETDRS 視力表視力分值增加，電刺激可以提高大部分干性ARMD 患者的視覺對(duì)比敏感度和視力[40]。此研究為臨床電針治療PM 提供了一條新的思路，能否在普通針刺的基礎(chǔ)經(jīng)穴位電刺激治療此類疾病。

3 小結(jié)

PM 屬于世界范圍內(nèi)的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題，其造成的疾病負(fù)擔(dān)未來隨近視發(fā)病率增加繼續(xù)增大。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療PM 僅局限于并發(fā)癥治療，對(duì)于病變?cè)缙谘鹘Y(jié)構(gòu)改變尚無有效干預(yù)措施，因此，中醫(yī)的中藥與針灸療法對(duì)于近視的發(fā)展及早期PM 的視網(wǎng)膜惡性演變的延緩作用研究尤為重要。電刺激治療視網(wǎng)膜病變已成為眼科新的研究熱點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上經(jīng)眼周穴位電刺激能否改善眼底病變?nèi)孕柽M(jìn)一步驗(yàn)證。另一方面，對(duì)于近視的發(fā)病機(jī)制及高度近視眼底演變機(jī)制的尚未明確，所以對(duì)于PM 的防控，首先要正本清源，防控兒童青少年近視的發(fā)生與進(jìn)展，做到學(xué)校、家庭、社會(huì)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的共同參與是政策措施落實(shí)到位、防控起到效果的關(guān)鍵。