• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    miRNA-34家族在宮頸癌中作用機制的研究進展

    2021-01-04 04:05:26楊世慧劉志強王志敏李明秀
    中國當(dāng)代醫(yī)藥 2021年11期
    關(guān)鍵詞:細胞周期靶點宮頸癌

    楊世慧 劉志強 蓋 娜 王志敏 李明秀

    濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科,山東濱州 256600

    宮頸癌是女性第四大常見癌癥,是女性面臨的主要健康問題[1]。Benard 等[2]研究證實,人乳頭瘤病毒(HPV)是宮頸癌的主要病因,自從引入HPV 疫苗以來,宮頸癌的發(fā)病率每年下降1%~1.9%,但仍有50%以上病例是在晚期階段被發(fā)現(xiàn)。不僅如此,對于早期診斷的婦女,經(jīng)及時的手術(shù)治療或放化療后的復(fù)發(fā)率為10%~20%,而對于晚期診斷的婦女,復(fù)發(fā)率可達70%[3]。2019年,美國數(shù)據(jù)分析將診斷出約1.3 萬例新的宮頸浸潤性癌,預(yù)估約4000 名婦女死于這種疾病[4]。因此,晚期及復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療在婦科腫瘤界仍是一個巨大的挑戰(zhàn)。宮頸癌的發(fā)病機制錯綜復(fù)雜,盡管已有大量研究從基因和蛋白水平對其進行探索,但目前尚不十分明確。因此,尋找高靈敏度和特異度的分子標(biāo)記物對于宮頸癌的早期診斷、靶向治療以及監(jiān)測預(yù)后至關(guān)重要。Wong 等[5]研究發(fā)現(xiàn),miRNA 家族中的miRNA-34s 在乳腺癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤中顯著低表達,并通過腫瘤發(fā)生過程中幾大重要分子通路介導(dǎo)抑癌作用。目前國內(nèi)關(guān)于miR-34s 在宮頸癌中作用機制的總結(jié)并不多,本文概述了miRNA-34 家族的起源及其在腫瘤中的分子作用,總結(jié)了它在宮頸癌發(fā)病機制中的研究新進展,現(xiàn)報道如下。

    1 microRNA-34 家族的生物學(xué)起源

    microRNAs 是一類長度僅為18~25 個核苷酸的非編碼RNA,其中miR-34 家族在生物進化過程中高度保守且穩(wěn)定表達,其通過與靶mRNA 的3′UTR的互補序列結(jié)合,對靶基因的蛋白表達產(chǎn)生負性調(diào)控作用[6]。miR-34s 包含3 個家族成員:miRNA-34a、miRNA-34b 和miRNA-34c[7]。哺乳動物中的這三種亞型在不同組織中的表達存在特異性,Bommer 等[8]通過基因相關(guān)分析和染色質(zhì)免疫沉淀測定得出,各細胞系和組織中miRNA-34 家族的豐度直接受到p53 的調(diào)控。在神經(jīng)母細胞瘤中首次發(fā)現(xiàn)了miRNA-34a 的存在,到目前為止miRNA-34a 已經(jīng)成為研究最多的miRNA 之一[9]。miRNA-34b/c 位于人類11 號染色體的同一個區(qū)域,miRNA-34c 的表達水平與miRNA-34b 的表達嚴(yán)格平行。He 等[10]研究表明,miRNA-34s作為p53 的直接轉(zhuǎn)錄靶點在阻滯細胞周期進程和促進凋亡過程中扮演重要角色,因此提高miRNA-34s在癌癥中的表達有望成為惡性腫瘤新的治療方式。

    2 miRNA-34s 在腫瘤發(fā)生過程中的作用機制

    2.1 p53 對miRNA-34s 的正向調(diào)控

    miRNA-34s 主要受p53 的直接調(diào)控從而在組織和細胞中發(fā)揮作用,最終導(dǎo)致細胞周期停滯、細胞凋亡或衰老。當(dāng)細胞受到某些刺激,如DNA 損傷、藥物刺激等,p53 基因被激活以應(yīng)對外來刺激。p53 被激活后作用于下游的多個效應(yīng)器發(fā)揮腫瘤抑制作用,其中miRNA-34s 被認為是p53 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)通路中的中心效應(yīng)分子[11-12]。p53 通過作用于miRNA-34s 上游啟動子區(qū)域內(nèi)的“p53 反應(yīng)元件”對其表達進行調(diào)控,隨后miRNA-34s 的種子序列與其靶mRNA 的3′UTR 以不完全堿基配對的形式結(jié)合,從而對下游靶基因產(chǎn)生負性調(diào)控作用,其中主要調(diào)控多種與腫瘤發(fā)生相關(guān)的細胞周期基因或癌基因,如細胞周期蛋白D1(CCND1)、細胞周期蛋白E2(CCNE2)、周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)、周期蛋白依賴性激酶6(CDK6)、沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)、MET、E2F3、Bcl-2、MYC,從而誘導(dǎo)G0/G1期阻滯和腫瘤細胞凋亡以發(fā)揮抑癌作用[13]。

    2.2 miRNA-34s 對p53 的正反饋激活

    miRNA-34s 通過抑制多個下游靶基因的表達從而對p53 產(chǎn)生正反饋激活作用。Yamakuchi 等[14]研究發(fā)現(xiàn),在結(jié)腸癌細胞中,miRNA-34a 通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)間接調(diào)控p53。SIRT1 是一種NAD 依賴性脫乙酰酶,在氧化應(yīng)激和遺傳毒性刺激下調(diào)節(jié)細胞凋亡。SIRT1 使p53 產(chǎn)生乙?;?yīng),限制p53 對其下游靶基因的反式激活能力。miRNA-34a高表達抑制了SIRT1 對p53 的去乙?;饔?,導(dǎo)致乙酰化p53 的增加,同時p53 另外的轉(zhuǎn)錄靶點——p21、PUMA 的表達也增加??傊甋IRT1 介導(dǎo)miRNA-34a和p53之間形成正反饋環(huán)[15]。另外,E2F3 作為miRNA-34a 的調(diào)控靶點參與到對p53 的正反饋激活的另一通路中。E2F3 屬于E2F 家族,通過調(diào)控細胞周期和影響DNA 的合成速度參與細胞生長和分化過程。miRNA-34a 通過對E2F3 的抑制從而作用于p53調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)形成p53-miRNA-34s 正反饋環(huán)[16]。miRNA-34s 還作為中間分子連接了p53 和Wnt 兩大信號通路,證實了腫瘤抑制功能喪失與癌基因信號激活之間存在緊密聯(lián)系[17]。

    2.3 miRNA-34s 與衰老

    miRNA-34s 具有誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、細胞周期停滯和衰老的作用。衰老是一種細胞應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致細胞永久性的增殖停滯,相關(guān)基因誘導(dǎo)的衰老過程是體內(nèi)腫瘤發(fā)生的一個重要阻礙[18]。Vogt 等[19]及Christoffersen等[20]研究發(fā)現(xiàn),miRNA-34a 在基因B-RAF 誘導(dǎo)衰老的這一過程中表達上調(diào),這是由ETS 轉(zhuǎn)錄因子家族的ELK1 介導(dǎo)的,獨立于p53 的新途徑。其中基因MYC作為這一過程中miRNA-34a 的直接轉(zhuǎn)錄靶點,其表達受到抑制,從而導(dǎo)致一整套有絲分裂基因表達的下調(diào),最終導(dǎo)致了miRNA-34s 抑制細胞增殖從而引起細胞衰老的效應(yīng)。

    2.4 miRNA-34s 與腫瘤干細胞

    除此之外,miRNA-34s 還參與到腫瘤干細胞自我更新過程的調(diào)控中。腫瘤干細胞是一類能夠自我更新和分化的細胞亞群,目前在多種腫瘤組織中都發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細胞的存在,其被證實可能導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療的抵抗[21]。據(jù)以往對胰腺癌和胃癌中腫瘤干細胞的研究,miRNA-34a 通過靶向Notch、HMGA2 和Bcl-2、C-Met 等基因參與腫瘤干細胞的自我更新和生存,并在細胞命運決定中發(fā)揮重要作用[22]。在胰腺癌細胞中,miRNA-34s 在翻譯水平下調(diào)了靶基因Notch1、Notch2、Bcl-2 的表達,顯著抑制克隆性細胞的生長和侵襲,誘導(dǎo)細胞凋亡和G1、G2/M期阻滯,并且使腫瘤細胞對放化療敏感[23]。

    3 miRNA-34s 在宮頸癌中的調(diào)控機制

    持續(xù)性的高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染已被證實是宮頸癌發(fā)生的重要病因之一,其機制在于HR-HPV 編碼的E6、E7 癌蛋白通過滅活p53 和Rb腫瘤抑制基因調(diào)控腫瘤細胞的粘附、凋亡過程以及改變細胞周期進程,從而促進細胞轉(zhuǎn)化和永生化[24]。miR-34a 作為p53 激活后最顯著的miRNA 誘導(dǎo)物在宮頸癌的調(diào)控中發(fā)揮不容忽視的作用[25]。Li 等[26]研究發(fā)現(xiàn),HPV 感染和宮頸癌患者病變組織中miR-34a的表達減少。HR-HPV E6 癌蛋白主要以p53 依賴的途徑介導(dǎo)miR-34a 表達減少,并且隨著宮頸病變的逐級進展,miR-34a 的表達水平逐級下降。在HR-HPV感染的宮頸組織中,miR-34a 表達降低可能發(fā)生在宮頸上皮細胞的形態(tài)學(xué)改變之前,因此可以通過測定組織中miR-34a 的表達來提早干預(yù)宮頸病變的發(fā)生過程。宮頸癌的發(fā)生是一個由癌前病變向浸潤性宮頸癌逐漸發(fā)展的過程,而miR-34a 表達減少作為宮頸癌眾多分子改變中的早期事件,可能是預(yù)測宮頸組織HPV感染結(jié)局和區(qū)分高、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變的一個有價值的生物標(biāo)記物,并且將有助于對HPV 陽性的婦女進行分流,提高臨床工作中HPV 病毒基因檢測的特異性[27-28]。miR-34a 通過調(diào)控細胞生命過程中的眾多分子發(fā)揮其生物學(xué)功能,多數(shù)時候不同靶點之間的效應(yīng)產(chǎn)生疊加增強了miR-34a 在宮頸癌中的抑癌作用[15]。

    3.1 miR-34a 與細胞周期調(diào)控

    E2F3 是公認的細胞周期調(diào)控因子,它能夠促進宮頸癌細胞中的G1/S 期轉(zhuǎn)變,且在宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變和宮頸癌中均表達上調(diào),同時E2F3 又是HPV 陽性宮頸癌細胞中miR-34a 的直接靶點,miR-34a 通過在翻譯水平上直接抑制E2F3 的表達調(diào)節(jié)癌基因survivin,降低了HPV 陽性宮頸癌細胞的生存能力和侵襲力,發(fā)揮抑癌作用[29]。

    3.2 miR-34a 與細胞增殖、遷移及侵襲

    通常以腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲特性來衡量腫瘤細胞轉(zhuǎn)移能力的高低。高遷移率族蛋白盒1(HMGB1)是一種在人類宮頸癌細胞中高表達的核蛋白,在受到損傷攻擊后被釋放出來激活機體的免疫反應(yīng)。Chandrasekaran 等[30]的一系列體內(nèi)體外實驗表明,HMGB1 是miR-34a 在宮頸癌細胞中的直接作用靶點。miR-34a 在體外過表達以及下調(diào)其內(nèi)源性的表達都會影響細胞增殖,而下調(diào)HMGB1 的表達會產(chǎn)生與miR-34a 過表達同樣的抗增殖效應(yīng),由此得出miR-34a可以通過介導(dǎo)HMGB1 的下調(diào)對宮頸癌細胞的增殖、遷移、侵襲產(chǎn)生不利影響,從而促進腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。

    3.3 miR-34a 與宮頸癌中的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)程序

    除了持續(xù)的HR-HPV 感染外,Wnt1/β-catenin 途徑的激活是誘導(dǎo)宮頸癌發(fā)生的另一個催化劑。與正常宮頸組織相比,Wnt1 在宮頸鱗癌中過表達并對其預(yù)后產(chǎn)生不良影響,若使Wnt1 低表達會通過抑制Wnt1/β-catenin 這一反應(yīng)通路,進而抑制宮頸癌細胞的增殖和侵襲[31]。在宮頸鱗狀細胞癌中,miR-34a直接靶向Wnt1 抑制Wnt1/β-catenin 通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致E-鈣粘蛋白上調(diào)和P-鈣黏蛋白下調(diào),以及總β-連環(huán)蛋白和核β-連環(huán)蛋白表達下調(diào),并通過調(diào)節(jié)Ecadherin-to-P-cadherin 開關(guān)(E-P 開關(guān))抑制宮頸癌的EMT 過程,最終抑制腫瘤的生長和侵襲。下調(diào)內(nèi)源性HPV-16e6/E7 的表達導(dǎo)致miR34a 表達上調(diào)和WNT1 表達下調(diào),提示HPV-16e6/E7 可能參與了宮頸鱗癌細胞中miR-34a 和Wnt1 表達的調(diào)控過程[32]。

    3.4 miR-34a 的其他生物學(xué)機制

    miR-34a 通過調(diào)節(jié)宮頸癌細胞中乳酸脫氫酶A(LDHA)的表達調(diào)節(jié)有氧糖酵解(Warburg)效應(yīng),從而在腫瘤代謝水平抑制宮頸癌的進展[33]。NLRC5 是Nod樣受體(NLR)家族的一個新成員,其參與調(diào)節(jié)抗病毒免疫反應(yīng)。NLRC5 的在組織中的下調(diào)可能是HRHPV 干擾宿主防御系統(tǒng),從而促進其持續(xù)感染的一種獨特機制。miR-34a 通過拮抗NLRC5 的表達,從而參與到宮頸癌的免疫過程中[34]。由此可得,miR-34a與宮頸組織中HR-HPV 感染的持久性存在顯著相關(guān)性。癌基因C-Met 編碼肝細胞生長因子(HGF)的生長因子受體,顯示酪氨酸激酶的活性,并誘導(dǎo)上皮細胞的運動、增殖和侵襲。Bcl-2 是最重要的抗凋亡蛋白之一,參與腫瘤的發(fā)生和抗腫瘤藥物的耐藥。miR-34a通過靶向Bcl-2 和C-Met 發(fā)揮其作為宮頸癌侵襲性進展和預(yù)后不良的生物標(biāo)記物的作用[35-36]。miR-34a還與同為非編碼RNA 中一員的LncRNAs 發(fā)生相互作用。LINC00473 在宮頸癌中起到癌基因的作用,miR-34a 直接與LINC00473 結(jié)合,并作為LINC00473 介導(dǎo)的細胞增殖的負性上游調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)宮頸癌的增殖[37]。另外LncRNA-MACC1-AS1 可能通過海綿miR-34a,部分解除了miR-34a 對CDK6 轉(zhuǎn)錄后抑制的靶向作用,促進了SiHa 細胞增殖和細胞周期進程[38]。

    3.5 血液中的miR-34s

    miRNA 在人類血液中穩(wěn)定表達,因此可以通過檢測血液中的miRNA 進行疾病的診斷、分級和評估預(yù)后。相比較于檢測腫瘤組織中的miR-34a,通過檢測血漿miR-34a 診斷腫瘤有許多優(yōu)點:微創(chuàng)性、可重復(fù)性,且簡單易行。宮頸癌患者血漿中miR-34a 的表達水平與腫瘤組織中的miR-34a 表達呈正相關(guān),并且兩者的表達水平均與宮頸病變的嚴(yán)重程度相關(guān),這使得通過檢測血漿中的miR-34a 對宮頸癌進行診斷、病變分級和預(yù)后評估成為可能[39]。

    Sommerová 等[40]和Cao 等[41]研究 證實,miR-34b、miR-34c 同樣在宮頸癌發(fā)生發(fā)展過程中起潛在的抑制作用。miR-34b 通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGFβ1)抑制細胞遷移,誘導(dǎo)細胞凋亡。miR-34c 的過表達抑制SiHa 細胞的增殖、遷移、侵襲和促進細胞凋亡。

    4 小結(jié)

    miRNA-34 家族各成員在宮頸癌中與眾多功能各異的靶點相互作用,組成了宮頸癌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中龐大的一部分,并且有望成為宮頸癌潛在的病變分級指標(biāo)、診斷和預(yù)后標(biāo)記物以及重要的治療靶點。miR-34s在多種腫瘤特別是宮頸癌治療中的廣泛應(yīng)用前景不容忽視。

    猜你喜歡
    細胞周期靶點宮頸癌
    維生素D受體或是糖尿病治療的新靶點
    中老年保健(2021年3期)2021-12-03 02:32:25
    中老年女性的宮頸癌預(yù)防
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點
    紅霉素聯(lián)合順鉑對A549細胞的細胞周期和凋亡的影響
    Hepsin及HMGB-1在宮頸癌組織中的表達與侵襲性相關(guān)性分析
    NSCLC survivin表達特點及其與細胞周期的關(guān)系研究
    X線照射劑量率對A549肺癌細胞周期的影響
    癌癥進展(2016年10期)2016-03-20 13:15:43
    E-cadherin、Ezrin在宮頸癌組織中的表達及臨床意義
    食管疾病(2015年3期)2015-12-05 01:45:07
    心力衰竭的分子重構(gòu)機制及其潛在的治療靶點
    熊果酸對肺癌細胞株A549及SPCA1細胞周期的抑制作用
    国产精品伦人一区二区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 赤兔流量卡办理| 成人鲁丝片一二三区免费| 一本一本综合久久| 一级a做视频免费观看| 2022亚洲国产成人精品| 免费看不卡的av| 特大巨黑吊av在线直播| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 国产久久久一区二区三区| 亚洲四区av| 国产综合精华液| 色综合站精品国产| 大陆偷拍与自拍| 国产伦理片在线播放av一区| 国产激情偷乱视频一区二区| 免费大片黄手机在线观看| 99久久九九国产精品国产免费| 亚洲成人av在线免费| 1000部很黄的大片| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产av码专区亚洲av| av在线蜜桃| 永久免费av网站大全| 我的老师免费观看完整版| 亚洲国产高清在线一区二区三| av.在线天堂| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产成人午夜福利电影在线观看| 亚洲人成网站在线观看播放| 日韩电影二区| 久久久欧美国产精品| 精品国内亚洲2022精品成人| 天堂网av新在线| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲在线观看片| 国产色爽女视频免费观看| av线在线观看网站| av在线老鸭窝| av在线老鸭窝| 日韩欧美一区视频在线观看 | 国产精品一区二区在线观看99 | 国产精品一及| 亚洲国产欧美在线一区| 国产成年人精品一区二区| 日韩三级伦理在线观看| 日韩av免费高清视频| 亚洲精品色激情综合| 欧美精品国产亚洲| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 少妇的逼好多水| 久久久精品94久久精品| 国产黄片视频在线免费观看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚州av有码| 免费电影在线观看免费观看| 久久99精品国语久久久| 日韩精品青青久久久久久| 日韩欧美 国产精品| 寂寞人妻少妇视频99o| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 欧美人与善性xxx| 欧美人与善性xxx| 搞女人的毛片| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲久久久久久中文字幕| 韩国av在线不卡| 熟女人妻精品中文字幕| 午夜福利视频精品| 久久综合国产亚洲精品| 久久精品综合一区二区三区| 欧美精品国产亚洲| 最新中文字幕久久久久| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 看免费成人av毛片| 日韩国内少妇激情av| 97超碰精品成人国产| 青春草视频在线免费观看| 久久草成人影院| 国产精品一二三区在线看| 久久精品国产亚洲网站| 国产人妻一区二区三区在| 亚洲国产色片| 精品欧美国产一区二区三| 国产片特级美女逼逼视频| 麻豆av噜噜一区二区三区| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 99久国产av精品| 丝瓜视频免费看黄片| 国产精品蜜桃在线观看| 免费在线观看成人毛片| 午夜福利视频1000在线观看| 精品久久久精品久久久| 色播亚洲综合网| 久久97久久精品| 69av精品久久久久久| 搡老妇女老女人老熟妇| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 久久人人爽人人爽人人片va| 久久这里只有精品中国| 丝袜美腿在线中文| 高清日韩中文字幕在线| 婷婷六月久久综合丁香| xxx大片免费视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 一个人免费在线观看电影| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 超碰97精品在线观看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 亚洲精品国产av蜜桃| 天天躁日日操中文字幕| 一边亲一边摸免费视频| 国产av在哪里看| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲成人av在线免费| 看免费成人av毛片| 国产精品99久久久久久久久| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 人妻一区二区av| 网址你懂的国产日韩在线| 男女那种视频在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 春色校园在线视频观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 日本免费在线观看一区| 五月伊人婷婷丁香| 日韩中字成人| 久久97久久精品| 干丝袜人妻中文字幕| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 成年版毛片免费区| 三级国产精品欧美在线观看| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 午夜日本视频在线| 国产毛片a区久久久久| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 日本黄色片子视频| 日韩电影二区| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 搡老乐熟女国产| 最后的刺客免费高清国语| 女人被狂操c到高潮| 又爽又黄a免费视频| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 99视频精品全部免费 在线| 22中文网久久字幕| 亚洲国产欧美人成| 色播亚洲综合网| 亚洲成人久久爱视频| 直男gayav资源| 啦啦啦韩国在线观看视频| 午夜福利成人在线免费观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 日韩欧美一区视频在线观看 | 久久韩国三级中文字幕| 免费av毛片视频| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | av天堂中文字幕网| 在线a可以看的网站| 亚洲精品视频女| 亚洲欧洲国产日韩| 最近中文字幕高清免费大全6| 婷婷色av中文字幕| 亚洲无线观看免费| 亚洲av中文av极速乱| 一级片'在线观看视频| 日本免费a在线| 亚洲高清免费不卡视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 真实男女啪啪啪动态图| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲乱码一区二区免费版| 看非洲黑人一级黄片| 中文精品一卡2卡3卡4更新| or卡值多少钱| 欧美zozozo另类| 午夜激情欧美在线| 日本一本二区三区精品| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 少妇的逼水好多| 两个人的视频大全免费| 99久久精品热视频| 91久久精品国产一区二区三区| 国产在视频线精品| 女人被狂操c到高潮| 日本一本二区三区精品| 十八禁网站网址无遮挡 | 男女边摸边吃奶| 日韩三级伦理在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 日本一二三区视频观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 亚洲激情五月婷婷啪啪| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲欧美精品专区久久| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 亚洲av成人精品一区久久| 黄色日韩在线| 国产伦一二天堂av在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 色网站视频免费| 22中文网久久字幕| 成年女人看的毛片在线观看| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 欧美97在线视频| 国产色爽女视频免费观看| 国产精品不卡视频一区二区| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 美女主播在线视频| 亚洲精品国产成人久久av| 丰满少妇做爰视频| 国产亚洲一区二区精品| 国产成人a区在线观看| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲电影在线观看av| 国产不卡一卡二| 久久午夜福利片| 乱码一卡2卡4卡精品| 国内精品一区二区在线观看| 只有这里有精品99| 床上黄色一级片| 美女内射精品一级片tv| 午夜精品国产一区二区电影 | 免费黄频网站在线观看国产| 免费观看av网站的网址| 亚洲国产欧美在线一区| 简卡轻食公司| 男女那种视频在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 直男gayav资源| 黄色一级大片看看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 3wmmmm亚洲av在线观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产综合精华液| 亚洲欧美清纯卡通| 午夜激情欧美在线| 99久久人妻综合| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 免费观看在线日韩| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲av成人av| 午夜爱爱视频在线播放| 伊人久久国产一区二区| 不卡视频在线观看欧美| 天堂中文最新版在线下载 | 色综合色国产| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲精品国产av成人精品| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 九草在线视频观看| 久久99精品国语久久久| 一夜夜www| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 老司机影院毛片| 免费av毛片视频| 日本av手机在线免费观看| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲欧美成人精品一区二区| av在线蜜桃| 99久久精品热视频| 国精品久久久久久国模美| 成人鲁丝片一二三区免费| 高清视频免费观看一区二区 | 国产成人福利小说| 最后的刺客免费高清国语| 国产v大片淫在线免费观看| kizo精华| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | videossex国产| 三级国产精品片| 日韩电影二区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 一级毛片久久久久久久久女| 乱系列少妇在线播放| 日韩视频在线欧美| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲美女视频黄频| 天天躁日日操中文字幕| av在线老鸭窝| 国产激情偷乱视频一区二区| 国内精品一区二区在线观看| 色网站视频免费| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 床上黄色一级片| av女优亚洲男人天堂| 国产乱来视频区| 日韩一区二区视频免费看| 搞女人的毛片| 久久热精品热| av黄色大香蕉| 免费看光身美女| 日本午夜av视频| 视频中文字幕在线观看| 免费在线观看成人毛片| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久精品人妻少妇| 国产视频首页在线观看| 免费看日本二区| 国产成人freesex在线| 免费看a级黄色片| 国产av不卡久久| 日韩亚洲欧美综合| 国产一区有黄有色的免费视频 | 免费看a级黄色片| 听说在线观看完整版免费高清| 超碰97精品在线观看| 一个人看视频在线观看www免费| 久久精品国产自在天天线| 免费观看无遮挡的男女| 国产高清三级在线| 成年女人看的毛片在线观看| 免费av毛片视频| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品久久久久久av不卡| 久久草成人影院| 在线播放无遮挡| ponron亚洲| 黑人高潮一二区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 免费在线观看成人毛片| 国产激情偷乱视频一区二区| 日韩欧美 国产精品| 美女国产视频在线观看| 国产精品久久视频播放| 国产亚洲一区二区精品| 国产亚洲精品av在线| 久久99蜜桃精品久久| 免费大片18禁| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产毛片a区久久久久| 精华霜和精华液先用哪个| 国产精品精品国产色婷婷| 超碰97精品在线观看| 高清视频免费观看一区二区 | 亚洲欧美清纯卡通| 国产日韩欧美在线精品| 22中文网久久字幕| av在线天堂中文字幕| 一级av片app| 久久久久久久久中文| 久久99精品国语久久久| www.色视频.com| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产色爽女视频免费观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲av男天堂| 毛片女人毛片| 伊人久久国产一区二区| 波野结衣二区三区在线| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 久久久色成人| 国产在线男女| 亚洲自拍偷在线| 日日摸夜夜添夜夜爱| av黄色大香蕉| 精品一区二区三区人妻视频| 嫩草影院精品99| 中文字幕制服av| 欧美日韩综合久久久久久| 免费电影在线观看免费观看| 国产成人aa在线观看| 国产色婷婷99| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲国产精品专区欧美| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 嫩草影院入口| 天堂俺去俺来也www色官网 | 欧美三级亚洲精品| 91久久精品国产一区二区三区| 午夜爱爱视频在线播放| 欧美日本视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| av国产久精品久网站免费入址| 国产 一区 欧美 日韩| ponron亚洲| 亚洲av一区综合| 99久国产av精品| 精品不卡国产一区二区三区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 一区二区三区乱码不卡18| 晚上一个人看的免费电影| 波野结衣二区三区在线| 国产精品人妻久久久影院| 丝袜美腿在线中文| 亚洲美女搞黄在线观看| 精品酒店卫生间| 热99在线观看视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 久久99蜜桃精品久久| 91在线精品国自产拍蜜月| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲最大成人手机在线| 青春草视频在线免费观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 嫩草影院新地址| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲丝袜综合中文字幕| 我的老师免费观看完整版| 国产精品日韩av在线免费观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 亚洲美女搞黄在线观看| 精品国产露脸久久av麻豆 | 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲av.av天堂| 亚洲四区av| 免费看不卡的av| 国产不卡一卡二| 亚洲四区av| 精品少妇黑人巨大在线播放| 黑人高潮一二区| 成年av动漫网址| 午夜日本视频在线| 久久久久网色| 全区人妻精品视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 久久这里有精品视频免费| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 一区二区三区免费毛片| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲精品第二区| 老司机影院毛片| 久久久精品欧美日韩精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 两个人的视频大全免费| 免费观看性生交大片5| 欧美一级a爱片免费观看看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 97热精品久久久久久| 中国美白少妇内射xxxbb| 色吧在线观看| 久久精品久久久久久久性| 国产午夜福利久久久久久| 一级毛片久久久久久久久女| 中文字幕久久专区| 男女边摸边吃奶| 偷拍熟女少妇极品色| 高清在线视频一区二区三区| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 久久这里只有精品中国| 禁无遮挡网站| kizo精华| 久久久久久伊人网av| 久久久色成人| 国产伦一二天堂av在线观看| 日日撸夜夜添| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 看十八女毛片水多多多| 久久久国产一区二区| 18禁动态无遮挡网站| 永久网站在线| 亚洲精品久久午夜乱码| 夜夜爽夜夜爽视频| 美女主播在线视频| 久99久视频精品免费| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产视频首页在线观看| 日本三级黄在线观看| 国产极品天堂在线| 在线 av 中文字幕| 国产精品1区2区在线观看.| 乱人视频在线观看| 联通29元200g的流量卡| 哪个播放器可以免费观看大片| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲,欧美,日韩| 乱人视频在线观看| 日韩视频在线欧美| 精品国产三级普通话版| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲第一区二区三区不卡| av卡一久久| 天天一区二区日本电影三级| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 少妇丰满av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 看十八女毛片水多多多| 乱人视频在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 欧美潮喷喷水| 久久久久久国产a免费观看| 成人一区二区视频在线观看| 夫妻午夜视频| 精品一区二区三卡| 夫妻午夜视频| 18+在线观看网站| 久久久精品94久久精品| 日韩在线高清观看一区二区三区| 日韩制服骚丝袜av| 成年av动漫网址| 男人舔女人下体高潮全视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美三级亚洲精品| 精品久久久久久久末码| 少妇高潮的动态图| 一级毛片久久久久久久久女| 成人午夜精彩视频在线观看| 黑人高潮一二区| 99久久人妻综合| 婷婷色综合大香蕉| 成人鲁丝片一二三区免费| 久久精品国产自在天天线| 尤物成人国产欧美一区二区三区| av国产免费在线观看| 色视频www国产| 男人舔奶头视频| 人妻少妇偷人精品九色| 日韩欧美 国产精品| 国产成人aa在线观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲av免费高清在线观看| 久久热精品热| 三级国产精品片| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲精品乱久久久久久| 日韩电影二区| 99九九线精品视频在线观看视频| 国内精品一区二区在线观看| 国精品久久久久久国模美| 搞女人的毛片| 深爱激情五月婷婷| kizo精华| 午夜激情久久久久久久| 欧美高清性xxxxhd video| 免费看a级黄色片| 三级毛片av免费| 国产精品综合久久久久久久免费| 国产亚洲av嫩草精品影院| 黄色配什么色好看| 国产综合精华液| 中文字幕av在线有码专区| 免费av毛片视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 搡女人真爽免费视频火全软件| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲在久久综合| 天堂√8在线中文| 国产久久久一区二区三区| 国产不卡一卡二| 久久久久久久大尺度免费视频| 免费观看a级毛片全部| 国产91av在线免费观看| 国内精品美女久久久久久| 午夜爱爱视频在线播放| 国产成人精品久久久久久| 99久久精品国产国产毛片| 欧美区成人在线视频| 午夜福利视频1000在线观看| av.在线天堂| 一二三四中文在线观看免费高清| 伊人久久精品亚洲午夜| 我要看日韩黄色一级片| 中文资源天堂在线| 国产精品精品国产色婷婷| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 久久精品国产自在天天线| 一级黄片播放器| 亚洲精品视频女| 午夜激情欧美在线| 亚洲精品亚洲一区二区| 少妇熟女欧美另类| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 51国产日韩欧美| 婷婷色麻豆天堂久久| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲av中文av极速乱| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 乱系列少妇在线播放| 日韩av不卡免费在线播放| 三级毛片av免费| 免费高清在线观看视频在线观看| a级毛色黄片| 亚洲成人精品中文字幕电影| 男人狂女人下面高潮的视频| 3wmmmm亚洲av在线观看| 99热这里只有精品一区| 亚洲国产av新网站| videos熟女内射| 我的女老师完整版在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 黑人高潮一二区| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 免费观看的影片在线观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 能在线免费观看的黄片|