IgA介導(dǎo)黏膜免疫及調(diào)節(jié)腸道菌群參與兒童哮喘發(fā)病的研究進(jìn)展

候淑婷 陸 遠(yuǎn) 趙 霞

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029；2.江蘇省兒童呼吸疾?。ㄖ嗅t(yī)藥）重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210023；3蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院中醫(yī)科，江蘇蘇州 215000

兒童支氣管哮喘（又稱哮喘），是以氣道高反應(yīng)和慢性炎癥為主的兒童常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。由于兒童特殊的呼吸系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)，對(duì)于疾病的生理病理表現(xiàn)、診斷、用藥不像成人穩(wěn)定、客觀性強(qiáng)、依從性好，這些給兒童哮喘的診治帶來了困難[1]。近幾十年來，全世界兒童哮喘的發(fā)病率已約增加14%[2]。兒童時(shí)期哮喘的治療不當(dāng)，對(duì)于成人期的生活和心理也會(huì)帶來影響，因此兒童哮喘迫切需要及時(shí)規(guī)范的防治。黏膜免疫在人體防御屏障中起著關(guān)鍵作用。胃腸黏膜免疫系統(tǒng)是機(jī)體早期對(duì)微生物刺激產(chǎn)生免疫反應(yīng)主要效應(yīng)系統(tǒng)[3]，其屏障功能損傷會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性的輔助性T細(xì)胞（T helper cells，Th）2反應(yīng)為主介導(dǎo)的特應(yīng)性疾病或嗜酸性氣管炎癥。免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）是黏膜屏障的主要抗體，可使有害共生菌和病原體不易集落化而難以穿破黏膜上皮屏障，并能中和有害菌群產(chǎn)生的毒素。哮喘的發(fā)生與腸道菌群失衡[4-5]和黏膜屏障功能障礙[6-7]的發(fā)生有密切聯(lián)系，IgA在兩者之間充當(dāng)“中介”的作用。中醫(yī)有云“肺與大腸相表里”，手太陰經(jīng)屬肺絡(luò)大腸，手陽明經(jīng)屬大腸絡(luò)肺，二者互為絡(luò)屬，而且“肺腸合治法”是臨床治療哮喘的常用方法[8]，IgA可能是溝通肺與大腸的橋梁，通過保護(hù)黏膜屏障的完整、調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡抑制兒童哮喘發(fā)生發(fā)展。

1 哮喘

哮喘的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，尚未完全清楚，與多種因素密切相關(guān)。慢性氣道炎癥被認(rèn)為是哮喘發(fā)生的本質(zhì)，研究認(rèn)為哮喘發(fā)生的免疫學(xué)機(jī)制是外來變應(yīng)原使Th細(xì)胞分化障礙，導(dǎo)致Th1和Th2細(xì)胞功能失衡[9]、調(diào)節(jié)T細(xì)胞（regulatory t cell，Treg）/Th17分化失衡引起相關(guān)氣管炎癥[10]。此外，近期有研究認(rèn)為腸道菌群與哮喘的發(fā)生也有密切聯(lián)系[11]。

1.1 黏膜屏障在哮喘中的研究

黏膜上皮細(xì)胞是黏膜免疫的首要防線，在哮喘患者中也已經(jīng)確定了上皮屏障功能的多方面異常[12]。正常狀態(tài)下，上皮細(xì)胞構(gòu)建了與外界相隔的穩(wěn)固屏障結(jié)構(gòu)，是內(nèi)環(huán)境與外界接觸的交界面，完整的上皮細(xì)胞具有炎癥調(diào)控與組織損傷修復(fù)的作用[13]。健康個(gè)體中，腸道黏膜固有層含有分泌性IgA，有助于免疫排斥，降低過敏原侵入的能力。當(dāng)外來因素?fù)p傷上皮細(xì)胞屏障功能時(shí)，可使過敏原的穿透性增強(qiáng)、免疫球蛋白E（IgE）的致敏性和Th2炎癥反應(yīng)，使機(jī)體對(duì)環(huán)境變應(yīng)原的吸收增加，引起免疫應(yīng)答失調(diào)，進(jìn)而誘發(fā)過敏或哮喘[14]。此外，上皮細(xì)胞可表達(dá)白介素（IL）-25、胸腺基質(zhì)淋巴生成素（thymic stromal iymphopoietin，TSLP）的過度表達(dá)誘導(dǎo)自然殺傷性T細(xì)胞（NKT）細(xì)胞、Th2趨化因子（CCL）17和CCL22的產(chǎn)生[15-17]，活化的樹突狀細(xì)胞（DC）啟動(dòng)Th2細(xì)胞的發(fā)育[18-19]。TSLP和TLR3配體在Th2極化條件下促進(jìn)具有記憶T細(xì)胞表型的Th17細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)性Th17/Treg平衡[20]，并且產(chǎn)生IL-4和IL-13來調(diào)節(jié)過敏性哮喘的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性增加。

1.2 腸道菌群在哮喘中的研究

腸道菌群是機(jī)體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，可通過影響許多生理功能（例如代謝、維持屏障穩(wěn)態(tài)、炎癥和造血作用）而影響腸道內(nèi)、外的反應(yīng)，菌群結(jié)構(gòu)的變化不僅會(huì)引發(fā)腸道疾病，還會(huì)影響其他器官并引起相關(guān)疾病[21]。人的免疫系統(tǒng)在出生時(shí)具有Th2（促進(jìn)過敏）反應(yīng)比Th1（延緩過敏）反應(yīng)早，并且隨著生長(zhǎng)發(fā)育，暴露于過敏原增多會(huì)導(dǎo)致逐漸向Th1反應(yīng)，從而趨于Th1/Th2免疫反應(yīng)平衡。Dzidic等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在出生后第一個(gè)月內(nèi)影響嬰兒腸道微生物定植的措施可能會(huì)影響兒童期哮喘的發(fā)展。腸道菌群被認(rèn)為通過病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）的反復(fù)刺激而影響免疫成熟過程，而病原體相關(guān)分子模式被先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞上的模式識(shí)別受體toll樣受體（TLR））識(shí)別。TLR發(fā)揮多種功能，激活核因子-κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）信號(hào)通路[22]。它們參與DC的成熟，調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化為Th1、Th2或Tregs[23]。短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）通常是由腸道菌群在膳食纖維發(fā)酵過程中產(chǎn)生的，SCFAs可與G蛋白偶聯(lián)受體43（GPR43）結(jié)合發(fā)揮免疫抑制的作用，減輕炎癥反應(yīng)。腸道菌群與呼吸道疾病發(fā)生、發(fā)展存在一定相關(guān)性，可能是宿主與腸道菌群相互作用而影響局部黏膜免疫細(xì)胞應(yīng)答的功能[24-25]，但是具體機(jī)制目前還不清楚。

2 IgA維護(hù)黏膜屏障完整和調(diào)節(jié)腸道菌群平衡的效應(yīng)

2.1 IgA

黏膜局部保護(hù)IgA主要是多聚體IgA（即sIgA），由固有層的黏膜漿細(xì)胞分泌產(chǎn)生IgA和J鏈，二者聚合成二聚體分泌至漿細(xì)胞外的黏膜表皮細(xì)胞固有層，該處與表皮細(xì)胞分泌的多聚Ig受體（pIgR即分泌片）相結(jié)合，在pIgR的引導(dǎo)下，通過表皮細(xì)胞的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)作用，使IgA多聚體泌至黏膜腔。在黏膜腔IgA多聚體與分泌片解離，行使效應(yīng)功能。

2.2 IgA是黏膜免疫的前鋒

黏膜免疫功能障礙被認(rèn)為是氣道(過敏性鼻炎、哮喘)和胃腸道(食物過敏、克羅恩病和潰瘍性結(jié)直腸炎)黏膜炎癥性疾病在全球范圍內(nèi)增加的重要原因[26]。上皮屏障的防御是限制所有能夠激發(fā)免疫系統(tǒng)的抗原和菌群的關(guān)鍵，包括黏液纖毛清除、頂端連接復(fù)合物以及允許免疫排斥的抗菌肽和IgA的分泌。這些機(jī)制中的一個(gè)或幾個(gè)改變可能會(huì)導(dǎo)致上皮對(duì)抗原的通透性增加，進(jìn)而可能導(dǎo)致腸道或肺部的過敏性或感染性疾病的發(fā)生。IgA是黏膜免疫中的主要抗體，外來入侵是首先與抗原結(jié)合并防止菌群黏附來實(shí)現(xiàn)免疫的排斥和耐受，且能夠中和病原微生物產(chǎn)生的霉素和酶，是黏膜免疫應(yīng)答的“先鋒”部隊(duì)。

2.3 IgA保護(hù)黏膜屏障和調(diào)節(jié)腸道菌群

多聚體IgA（sIgA）可以與異物、抗原和有害菌群結(jié)合，阻斷其與黏膜上皮的黏附，通過防止細(xì)菌引起的炎癥來實(shí)現(xiàn)屏障完整性從而保護(hù)腸道[27-28]，并且IgA與宿主機(jī)體相互作用可調(diào)節(jié)腸道黏膜上定殖細(xì)菌類群[29]，其中一些細(xì)菌群體分泌的SCFAs具有維持腸道穩(wěn)態(tài)重要作用[30]。后天成長(zhǎng)中免疫球蛋白M可以替補(bǔ)IgA發(fā)揮免疫效應(yīng)，但缺乏IgA的患兒仍表現(xiàn)出腸道菌群失調(diào)[31]。母乳微生物群是嬰兒的重要微生物來源，與母體IgA抗體一起轉(zhuǎn)移，Dzidic等[32]研究發(fā)現(xiàn)，兒童期的過敏發(fā)展與1月齡時(shí)腸道菌群的異常IgA反應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在兒童期有過敏哮喘表現(xiàn)的兒童在12個(gè)月大時(shí)與糞便細(xì)菌結(jié)合的IgA比例較低，在健康兒童和有過敏表現(xiàn)的兒童中，早期IgA反應(yīng)（包括擬桿菌屬的被膜）的細(xì)菌靶標(biāo)以及IgA識(shí)別模式也有所不同[21]。

2.4 IgA肺與大腸的橋梁

肺與大腸均發(fā)育自內(nèi)胚層，同屬于黏膜免疫器官，具有局部特異性免疫功能，腸道的促炎細(xì)胞因子可通過腸淋巴歸巢，血液循環(huán)到肺，加劇哮喘患者的氣道炎癥反應(yīng)。而腸道的黏膜系統(tǒng)可通過IgA調(diào)節(jié)B細(xì)胞和效應(yīng)記憶T細(xì)胞，從腸黏膜誘導(dǎo)位點(diǎn)上引發(fā)的淋巴細(xì)胞在肺黏膜效應(yīng)位點(diǎn)上發(fā)揮防御功能，進(jìn)而保護(hù)上下呼吸道[27]。研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者的上皮屏障功能缺陷，會(huì)導(dǎo)致過敏、自身免疫性疾病、胃腸道疾病和惡性腫瘤的發(fā)生，且肺呼吸道疾病重復(fù)感染與IgA介導(dǎo)的上皮屏障完整性相關(guān)[33]，上皮屏障的完整性與否和氣道、腸道的過敏原敏感性相關(guān)[21]，表皮屏障受損會(huì)導(dǎo)致致敏原致敏和病原菌群定植，競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致一些益生菌不能定植，誘導(dǎo)Th2炎癥反應(yīng)和TSLP介導(dǎo)的途徑，并且導(dǎo)致減少SCFAs的產(chǎn)生而影響Treg細(xì)胞的分化。

3 小結(jié)

目前兒童哮喘安全有效的治療手段有限，而已有研究示中藥治療哮喘安全有效。在哮喘兒童研究中發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)其黏膜免疫系統(tǒng)的IgA功能低下[34-38]，而部分中藥能提高腸黏膜免疫系統(tǒng)的PIgR合成、IgA分泌，調(diào)節(jié)腸道菌群[39-40]，保護(hù)肺腸道黏膜完整性[41]，提高肺功能。中藥復(fù)方還可以激活黏膜系統(tǒng)的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生Th1型細(xì)胞因子IFN-γ 和Th2型細(xì)胞因子IL-4，糾正Th1/Th2失衡，并通過菌群產(chǎn)生的SCFAs調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡，從而減輕氣道炎癥反應(yīng)，改善肺部功能[40,42-43]。

綜上所述，IgA在保護(hù)黏膜屏障完整性和調(diào)節(jié)腸道菌群中發(fā)揮著重要作用，可能是肺與大腸溝通的橋梁。由于腸-肺微生物軸有雙向性，黏膜免疫系統(tǒng)和腸道菌群的聯(lián)系可能在兒童哮喘發(fā)生機(jī)制中也具有重要作用，致病菌從腸道入血或者其導(dǎo)致腸道炎癥分泌的炎癥因子從腸道入血遷移肺，導(dǎo)致肺部炎癥信號(hào)通路的活化，加之肺部本來的氣道炎癥，這種炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)加劇哮喘兒童的臨床癥狀。這值得我們進(jìn)一步深入研究。早期保護(hù)上皮屏障完整，增加有益腸道菌群的定植，對(duì)于減少氣道腸道的炎癥反應(yīng)至關(guān)重要，因此我們可將IgA作為研究的一個(gè)切入點(diǎn)，通過聯(lián)系腸道菌群的平衡和黏膜免疫系統(tǒng)的完整兩個(gè)方面進(jìn)行深入研究，并探討其具體機(jī)制，或許可為兒童哮喘早期防護(hù)和治療提供一個(gè)新思路，為治療兒童哮喘提供新靶點(diǎn)，為“肺與大腸相表里”提供科學(xué)的理論支撐。