從少陽(yáng)理論探討大腸癌轉(zhuǎn)移

占向陽(yáng) 金敬云 李 琦 劉 慧

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腫瘤科，上海 201203

大腸癌（colorectal carcinoma，CRC）為常見惡性腫瘤之一，近年來(lái)在我國(guó)發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)[1]，且死亡率位居全球癌癥相關(guān)死亡的第二位[2]。由于CRC 手術(shù)難以達(dá)到徹底根治，25%的患者在術(shù)后3 年內(nèi)會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[3]，而轉(zhuǎn)移性CRC 的5 年生存率僅為10%[4]。因此防治CRC 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵。有研究表明，中醫(yī)藥可以延長(zhǎng)CRC 患者的無(wú)進(jìn)展生存期，提高患者生活質(zhì)量，對(duì)防治CRC 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有著顯著的作用[5]。

少陽(yáng)具有溝通內(nèi)外，維持人體氣機(jī)升降，調(diào)暢氣血津液運(yùn)行，調(diào)節(jié)精神情志等生理功能。少陽(yáng)不利則促進(jìn)腸癌轉(zhuǎn)移，少陽(yáng)得利，則人體道路通達(dá)，陳菀能去，氣血調(diào)暢，病邪可除。因此，可以探索從少陽(yáng)論治CRC 轉(zhuǎn)移，其有著廣闊的應(yīng)用前景。

1 中醫(yī)對(duì)“少陽(yáng)”理論的認(rèn)識(shí)

《傷寒論》設(shè)三陰三陽(yáng)病為綱，立愈病法度，綱舉目張，統(tǒng)攝諸病。少陽(yáng)位居半表半里，包含著聯(lián)系人體內(nèi)外、五臟六腑、氣血津液等豐富的內(nèi)涵，在維持人體正常生理心理功能等方面發(fā)揮著重要的作用。

1.1 少陽(yáng)為樞，通達(dá)上下，調(diào)暢內(nèi)外

《素問(wèn)·陰陽(yáng)離合論篇》言：“太陽(yáng)為開，陽(yáng)明為闔，少陽(yáng)為樞……”少陽(yáng)位于半表半里，外則從太陽(yáng)之開，內(nèi)則從陽(yáng)明之闔，具有通里合外的作用，為表里出入之樞。少陽(yáng)膽主陽(yáng)氣升發(fā)，主氣機(jī)上下升降；少陽(yáng)三焦統(tǒng)領(lǐng)陽(yáng)氣之氣化，為氣機(jī)升降之通路，故少陽(yáng)亦為氣機(jī)升降之樞。少陽(yáng)樞機(jī)靈動(dòng)，則表里內(nèi)外之氣樞轉(zhuǎn)自如，清升濁降各歸其位，五臟六腑得以氣血的正常推動(dòng)運(yùn)行。若少陽(yáng)樞運(yùn)不利，則氣機(jī)升降乖戾，清升濁降失調(diào)，清氣不升，臟腑失養(yǎng)，濁氣不降，代謝失司，表里內(nèi)外溝通不暢，進(jìn)而百病發(fā)生。

1.2 少陽(yáng)三焦，通行元?dú)?，主司津?/h3>

《難經(jīng)》言：“三焦者，……主通行元?dú)饨?jīng)歷五臟六腑?！薄啊瓪庵K始也?！毙闹醒?，肝之疏泄，脾之運(yùn)化，肺之輸布，腎之潛藏皆依賴于三焦之用。三焦亦被稱為“決瀆之官”，主通條水道，布達(dá)水津，其運(yùn)行之氣是津液氣化和代謝的動(dòng)力和場(chǎng)所。如若少陽(yáng)三焦樞機(jī)得利，則臟腑相濟(jì)為用，氣液輸轉(zhuǎn)自如。反之，則會(huì)造成臟腑功能失調(diào)，精微外泄，內(nèi)虛無(wú)以抗邪；亦會(huì)導(dǎo)致水液代謝障礙，水液不利，血運(yùn)阻滯，痰濁，瘀血叢生，變證發(fā)生。

1.3 少陽(yáng)膽者，輔心助肝，調(diào)節(jié)情志

人有七情五志，太過(guò)或不及皆發(fā)為病。心主神明與肝主疏泄功能是調(diào)節(jié)情志的主要因素，少陽(yáng)則與心肝聯(lián)系密切。一者，少陽(yáng)相火可輔佐心火以主神明。張志聰[6]言：“少陽(yáng)三焦之火……合于包絡(luò)而為相火。”“心，君火也……心動(dòng)則相火亦動(dòng)?！毕嗷鹋c君火相對(duì)應(yīng)，若少陽(yáng)相火妄動(dòng)，不得“守位”，則侵犯君火之位，導(dǎo)致君火不明，心神失制，情志失調(diào)。二者，少陽(yáng)膽可助肝疏泄，調(diào)和情志。正如《素問(wèn)·奇病論》言：“夫肝者，中之將也，取決于膽?！比羯訇?yáng)失調(diào)，心主神明和肝主疏泄的功能都會(huì)受到牽連，進(jìn)而導(dǎo)致情志失調(diào)，形神分離，精弛神壞。

1.4 從少陽(yáng)理論看腸癌轉(zhuǎn)移

CRC 轉(zhuǎn)移在傳統(tǒng)中醫(yī)著作中并無(wú)明確病名，根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)論述，可將其歸為“傳舍”“鎖肛痔”“積聚”等范疇。針對(duì)CRC 轉(zhuǎn)移，有學(xué)者[7]認(rèn)為，其病機(jī)主要集中在“毒、痰、瘀、虛”四個(gè)方面。筆者認(rèn)為，少陽(yáng)與CRC關(guān)系密切，若少陽(yáng)失調(diào)，則會(huì)導(dǎo)致氣血津液代謝失常，氣滯津停血瘀，進(jìn)而形成痰濁瘀血等病理因素，痰瘀混雜，結(jié)于局部而生癌腫；少陽(yáng)失調(diào)，清氣不升，氣血不和，五臟六腑失卻濡養(yǎng)而至內(nèi)虛，正氣不足，癌毒猖獗無(wú)以為制，加速了CRC 的發(fā)展。少陽(yáng)失調(diào)，人體內(nèi)外表里失聯(lián)，濁氣不降，癌毒之邪既難樞解從表而出，又難通利從下而解；少陽(yáng)失調(diào)，氣機(jī)升降乖戾，乖戾之氣攜癌毒流竄，流注他處而成轉(zhuǎn)移。全國(guó)名老中醫(yī)杜懷棠教授就認(rèn)為CRC 的基本病機(jī)是少陽(yáng)樞機(jī)不利，氣機(jī)阻滯，邪毒蘊(yùn)結(jié)腸道，并運(yùn)用大柴胡湯隨證加減治療大腸癌，取得了顯著臨床療效[8]。李琦教授善用小柴胡湯治療腫瘤，提出凡樞機(jī)不利的病癥皆可從少陽(yáng)論治的觀點(diǎn)，臨床療效顯著[9]。臨床上少陽(yáng)對(duì)應(yīng)的治法是和法，是指通過(guò)和解的方法，使得人體恢復(fù)到陰平陽(yáng)秘，表里暢通，臟腑精氣充盈，氣血津液運(yùn)轉(zhuǎn)自如，情志調(diào)達(dá)精神內(nèi)守的一種自然狀態(tài)。由于CRC 轉(zhuǎn)移病因復(fù)雜，此類患者往往虛實(shí)夾雜，治療時(shí)應(yīng)調(diào)和糾偏以恢復(fù)生機(jī)。正因如此，從少陽(yáng)理論出發(fā)論治CRC轉(zhuǎn)移，有著重要的意義。

2 少陽(yáng)失調(diào)致使CRC 轉(zhuǎn)移的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)

少陽(yáng)與CRC 轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。筆者嘗試從少陽(yáng)理論出發(fā)，結(jié)合現(xiàn)代研究進(jìn)展，從自噬水平異常、腸道菌群紊亂、腫瘤血管新生、免疫系統(tǒng)失常角度論治CRC轉(zhuǎn)移，以期就正于同道。

2.1 自噬水平異常與腸癌轉(zhuǎn)移

自噬在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。正常水平的自噬，可以通過(guò)維持細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定來(lái)抑制腫瘤[10]；自噬“不及”或“太過(guò)”皆會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。細(xì)胞自噬與中醫(yī)學(xué)中的氣化密切相關(guān)。自噬“不及”類似于氣化不利，自噬不及，可導(dǎo)致機(jī)體清除受損細(xì)胞能力降低、錯(cuò)誤蛋白過(guò)多沉積[11]，這與氣化不利時(shí)，津停成痰，氣滯成瘀類似。痰夾瘀血進(jìn)一步而成窠囊，CRC 的病理產(chǎn)物就此形成。而自噬太過(guò)則類似于氣化太過(guò)，細(xì)胞自噬太過(guò)，蛋白質(zhì)和細(xì)胞器大量降解，機(jī)體能量過(guò)度損耗，會(huì)助長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[12-13]。氣化太過(guò)時(shí)，人體精微物質(zhì)代謝加速，亦會(huì)導(dǎo)致正氣虛弱，正虛無(wú)以抗癌，癌毒乘虛四散流注，進(jìn)而導(dǎo)致了CRC 轉(zhuǎn)移。少陽(yáng)為樞，維系著人體一身之氣，從少陽(yáng)出發(fā)，使人體之氣運(yùn)轉(zhuǎn)有序，防止氣化太過(guò)與不及，則氣血調(diào)和，人體自和。糾偏扶正自噬水平，或是防治CRC 轉(zhuǎn)移的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。小柴胡湯是治療少陽(yáng)的經(jīng)典方劑，有研究表明，小柴胡湯主要活性之一山柰酚可以通過(guò)刺激細(xì)胞自噬來(lái)抑制CRC 的發(fā)展[14]。

2.2 腸道菌群紊亂與腸癌轉(zhuǎn)移

腸道菌群在正常情況下保持穩(wěn)態(tài)，可以幫助維持腸道正常生理功能、促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫[15]。若腸道菌群失調(diào)，則可以通過(guò)增強(qiáng)免疫逃逸功能，誘發(fā)慢性炎癥，造成DNA 損傷等途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)展[16]。氣機(jī)升降有序維持著人體臟腑氣血津液等功能作用的正常發(fā)揮和人體廢物的正常代謝，使機(jī)體實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)平衡，這與健康人體腸道微生態(tài)中共生菌、條件致病菌處于動(dòng)態(tài)平衡的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)具有一致性。維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)離不開氣機(jī)升降有序這一必要條件[17]。有研究表明，小柴胡湯中黃芩的活性成分可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)有效改善小鼠化療性腸黏膜炎[18]，黃芩提取物可能通過(guò)改善乳酸菌及總厭氧菌的菌群豐度，提高丁酸含量，達(dá)到治療腸道疾病的功效[19]。Zhang 等[20]用逍遙散治療CRC 小鼠后效果明顯，其機(jī)制與調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)有關(guān)。故臨床上注意調(diào)暢少陽(yáng)氣機(jī)，保持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，可以有效防治CRC轉(zhuǎn)移。

2.3 腫瘤血管新生與腸癌轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移與血管新生密切相關(guān)[21]，血瘀所致的缺血缺氧狀態(tài)則是腫瘤血管新生的始動(dòng)因素。惡性腫瘤患者的血液處于濃、黏、聚、集的高黏狀態(tài)，腫瘤局部微循環(huán)阻滯，長(zhǎng)期處于缺血缺氧狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）產(chǎn)生，誘導(dǎo)血管新生從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。周利紅等[22]發(fā)現(xiàn)大腸癌血瘀證患者腫瘤血管新生標(biāo)志物和HIF-1α 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的陽(yáng)性表達(dá)明顯高于非血瘀證患者，提示大腸癌血瘀證與腫瘤血管新生密切相關(guān)。郁仁存[23]也認(rèn)為惡性腫瘤患者普遍存在血瘀狀態(tài)，且這種狀態(tài)是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素之一?！吧訇?yáng)”為運(yùn)行氣血之樞，具有疏利氣機(jī)、調(diào)暢氣血之功。從少陽(yáng)論治，采用行氣活血的方法，改變CRC 患者血液的高凝狀態(tài)，使得癌細(xì)胞不易在血液中停滯、聚集、增殖，可以通過(guò)減少血行轉(zhuǎn)移而抑制CRC 轉(zhuǎn)移。有研究證明，小柴胡湯可以治療腫瘤，其機(jī)制與降低微血管密度和增殖指數(shù)，下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1 和VEGF 的水平有關(guān)[24-25]。

2.4 免疫系統(tǒng)失常與腸癌轉(zhuǎn)移

精神因素與人體的免疫功能密切相關(guān)，人體的免疫系統(tǒng)受神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)雙重調(diào)控，情志失調(diào)會(huì)引起植物神經(jīng)功能和內(nèi)分泌功能失調(diào)，抑制人體免疫功能，促進(jìn)細(xì)胞變異而成癌細(xì)胞，并促使癌細(xì)胞突破免疫系統(tǒng)，不斷增殖與生長(zhǎng)[26]。Zhao 等[27]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期的情志失調(diào)會(huì)促進(jìn)程序性死亡-1（programmed death-1，PD-1）表達(dá)，抑制NK 細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。情志失調(diào)，七情紊亂，可直接影響臟腑功能，阻滯氣血運(yùn)行，促使經(jīng)絡(luò)壅滯，痰瘀互結(jié)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。姚嘉良等[28]認(rèn)為治療癌癥當(dāng)以少陽(yáng)為樞，調(diào)理全身氣機(jī)，方可氣血和順，解郁安神，形神并調(diào)。邵詩(shī)蕓等[29]通過(guò)造模慢性應(yīng)激的荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可以通過(guò)抑制核因子κB 蛋白表達(dá)和腫瘤壞死因子-α炎癥因子釋放，從而抑制小鼠腸癌的發(fā)展進(jìn)程。另有研究者發(fā)現(xiàn)[30-32]，逍遙散可以通過(guò)下調(diào)β 腎上腺素通路的ADRB2 基因表達(dá)使M1 型巨噬細(xì)胞極化加強(qiáng)，從而抑制CRC 的增殖和轉(zhuǎn)移。趙璐等[33]采用逍遙散結(jié)合重組人白細(xì)胞介素-2 治療晚期結(jié)腸癌患者，結(jié)果顯示逍遙散能改善晚期結(jié)直腸癌肝氣郁結(jié)證患者中醫(yī)證候，提高患者免疫功能。提示從少陽(yáng)出發(fā)，和解少陽(yáng)，調(diào)陽(yáng)安神，使形神合一，有利于調(diào)節(jié)人體免疫功能，防治大腸癌發(fā)生發(fā)展。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

由上可知，少陽(yáng)論治CRC 轉(zhuǎn)移可以集中在以下幾個(gè)方面：一者，調(diào)氣使氣順血行，氣暢津轉(zhuǎn)，血行通暢則瘀血不生，津行自如則痰濁不生，去宛陳莝，生生不息。二者，使氣機(jī)升降出入有常，清升濁降有序，能量轉(zhuǎn)換自如，物質(zhì)代謝通利，即不生正虛之地，又不納污垢之濁。三者，調(diào)和人體之精神，使情志調(diào)達(dá)，精神內(nèi)守，形神一體，遏制癌毒。其現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)或與調(diào)節(jié)自噬、恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)、抑制腫瘤血管新生、調(diào)節(jié)免疫相關(guān)。