肌醇與多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗的研究進(jìn)展

李洋洋 侯麗輝 李 妍 孫 淼 郝松莉 夏小焱

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，黑龍江哈爾濱 150040；3.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)科，海南?？?570206

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種復(fù)雜、異質(zhì)性的生殖內(nèi)分泌疾病，臨床或?qū)嶒?yàn)室表現(xiàn)為高雄激素血癥、稀發(fā)排卵和代謝異常。易發(fā)生胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、高胰島素血癥（hyper-insulinemia，HIS）、2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）（非胰島素依賴型）、高血脂、心血管疾病、代謝綜合征、睡眠窒息、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）和妊娠期高血壓疾病等[1]。

IR 是PCOS 的一個(gè)重要病理特征，在生殖和代謝異常的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。IR 表現(xiàn)為細(xì)胞不能充分響應(yīng)胰島素，其中胰島素受體、胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）或下游效應(yīng)分子的異常改變都會(huì)導(dǎo)致胰島素信號傳導(dǎo)異常。這些變化使肌肉和脂肪組織中的葡萄糖攝取減少并改變代謝水平[2]，而機(jī)體為維持相對正常的血糖水平，從而代償性地增加胰島素的分泌，形成HIS。

近年來，胰島素增敏藥物被廣泛應(yīng)用于PCOS 患者。它們可以改善PCOS 患者IR、減輕體重、糾正排卵障礙及改善生殖結(jié)果[3]。PCOS 循證指南中已建議將二甲雙胍用于治療PCOS，但是胃腸道等副作用限制了對其的使用[4]。研究證明，肌醇具有胰島素模擬特性，可以改善PCOS 患者的IR，且無嚴(yán)重副作用[5]。本文擬從肌醇治療PCOS-IR 的角度進(jìn)行論述。

1 PCOS-IR 的病理機(jī)制

PCOS 被公認(rèn)與IR 有關(guān)。IR 的機(jī)制包括胰島素信號傳導(dǎo)，骨骼肌、脂肪中三酰甘油與脂肪酸代謝，葡萄糖攝取，葡萄糖代謝等方面的缺陷。脂肪組織細(xì)胞因子，如脂聯(lián)素和瘦素，以及其他肥胖基因可能也參與其中[6]，但其分子機(jī)制仍不完全清楚。IRS 通過介導(dǎo)胰島素信號的傳導(dǎo)，對機(jī)體的生長、分化、生存及代謝等多方面進(jìn)行調(diào)控，在IR 過程中發(fā)揮重要作用[7]。首先，IRS 蛋白的絲氨酸磷酸化可以降低IRS 蛋白吸引磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）的能力，從而降低其激活[8]，并可能導(dǎo)致IRS-1蛋白的加速降解[9]。IRS 蛋白絲氨酸磷酸化過量可能會(huì)損害下游代謝胰島素信號正常的傳導(dǎo)，導(dǎo)致IR。IRS 過度磷酸化降低其在酪氨酸激酶中的磷酸化并降低其與PI3K 的相互作用，從而改變蘇氨酸蛋白激酶（serinethreonine kinase，AKT）的磷酸化和活化。PI3K通路在PCOS 發(fā)病機(jī)制中起重要作用，從IR、HIS到卵泡發(fā)育[10]。PI3K 亞基數(shù)量之間的平衡被打破可能是導(dǎo)致IR 的第2 個(gè)分子機(jī)制[11]。

2 肌醇干預(yù)PCOS-IR 的臨床研究進(jìn)展

肌醇屬糖醇類（環(huán)狀多元醇），有9 種立體異構(gòu)[12]，其中肌肉肌醇（myo-inositol，MI）和D-手性肌醇（Dchirol-inositol，DCI）是最重要的立體異構(gòu)體：在胰島素控制下，MI 可轉(zhuǎn)化為DCI。肌醇參與多種功能，包括細(xì)胞膜形成、細(xì)胞生長和存活（形態(tài)發(fā)生、細(xì)胞骨架重排、細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)），以及細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)、周圍神經(jīng)發(fā)育和功能、成骨和生殖[13]。這2 個(gè)立體異構(gòu)體以肌醇磷酸多糖（MI-IPG 和DCI-IPG）的形式存在，是胰島素信號傳導(dǎo)的第二信使，介導(dǎo)不同的作用[14-15]?；加蠵COS-IR 的女性因無法有效地將MI 轉(zhuǎn)化為DCI，使得自身DCI 不足。肌醇缺乏的原因，主要有飲食攝入減少、分解代謝和/或排泄增加、生物合成減少、腸道和細(xì)胞吸收受到抑制及微生物區(qū)系發(fā)生改變[16]。

肌醇可以改善胰島素敏感性從而降低血糖[17]。MI不僅可以調(diào)節(jié)葡萄糖的攝入和使用，還可以參與卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）信號傳導(dǎo)；而DCI 可以參與胰島素誘導(dǎo)的雄激素合成和控制糖原合成。研究證明[18]，MI 聯(lián)合DCI 治療可顯著改善PCOS-IR 患者性激素、血糖、血脂代謝及IR，提高患者排卵率及妊娠率；MI 與DCI 不平衡是導(dǎo)致IR 的關(guān)鍵，當(dāng)體內(nèi)缺乏DCI 時(shí)，使胰島素代謝信號通路受損，從而導(dǎo)致糖代謝失衡，發(fā)生IR；與此同時(shí)卵泡液中MI濃度降低，影響了卵子的發(fā)育、成熟和卵子質(zhì)量。周芳[19]認(rèn)為MI 可有效改善PCOS 患者脂代謝異常及IR。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[20]表明與安慰劑組比較，肌醇組的排卵率和月經(jīng)周期頻率明顯增加。

那么如何更好地發(fā)揮MI 和DCI 的作用呢？Ravanos 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)卵泡液中DCI 濃度高于MI/DCI 極限比（70∶1）時(shí)，囊胚質(zhì)量下降。高DCI 水平下觀察到的卵母細(xì)胞和囊胚質(zhì)量的惡化[22]。通過增強(qiáng)DCI 對胰島素敏感性，使PCOS 患者的排卵、人體測量和代謝指標(biāo)得到改善[23]。然而短期暴露于肌醇環(huán)境中并不影響大鼠脂肪細(xì)胞的代謝[24]。總體來說，肌醇是安全的，也是有效的，可以使患者依從性更好，避免因副作用而中斷治療[25]。

3 肌醇干預(yù)PCOS-IR 可能的療效機(jī)制

高麗鶴[26]發(fā)現(xiàn)，隨著每組干預(yù)濃度增加，在相同濃度下，MI 聯(lián)合DCI 合用組相較MI 組、DCI 組可顯著增加葡萄糖消耗量、提高PI3K 蛋白表達(dá)及p Akt/Akt 蛋白表達(dá)水平的比值（P＜0.05）。尹雪萍[27]發(fā)現(xiàn)，MI 可以選擇性地參與糖尿病大鼠餐后血糖調(diào)節(jié)，通過抑制大鼠小腸對葡萄糖的吸收，增加腸蠕動(dòng)來縮短葡萄糖吸收時(shí)間，同時(shí)促進(jìn)腓腸肌和肝臟對葡萄糖的攝取，從而降低血糖。

研究表明[28]補(bǔ)充肌醇可能通過下調(diào)白細(xì)胞介素-6 和磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3 來降低微小RNA-21 和微小RNA-155 水平，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPAR-γ）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 的表達(dá)，導(dǎo)致胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）下降。肌醇補(bǔ)充降低了HOMA-IR 指數(shù)，顯著降低了血清促黃體生成素（luteotropic hormone，LH）、LH/FSH、睪酮水平，同時(shí)提高了血清雌二醇水平。DCI 一方面對棕櫚酸誘導(dǎo)的HepG 2 細(xì)胞氧化應(yīng)激有保護(hù)作用；另一方面，能提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶等抗氧化酶的活性；能恢復(fù)線粒體膜電位，保護(hù)線粒體功能，從而抑制細(xì)胞氧化損傷[29]。

4 肌醇用于治療PCOS 優(yōu)勢與限制

肌醇在一定程度上改善GDM 和孕婦早產(chǎn)的發(fā)病率[30]以及空腹、1 h 和2 h 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果[31]。已發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，MI+DCI（40∶1）聯(lián)合應(yīng)用未觀察到明顯不良反應(yīng)[32]。一項(xiàng)研究[33]比較了肌醇和二甲雙胍對PCOS 患者的差異，肌醇組可顯著降低空腹血糖、血清胰島素水平、HOMA-IR、血清三酰甘油和極低密度脂蛋白-膽固醇水平，顯著增加定量胰島素敏感性檢測指數(shù)，補(bǔ)充肌醇并不影響其他血脂水平而且調(diào)節(jié)PPAR-γ。研究發(fā)現(xiàn)，在來曲唑耐藥的不孕癥PCOS 患者中，肌醇和二甲雙胍的加入改善了卵巢功能；但肌醇組無不良反應(yīng)，且肌醇在體重指數(shù)正常的患者中比二甲雙胍更有優(yōu)勢[34]，且所獲得的妊娠率至少與二甲雙胍相當(dāng)，甚至更好[35]。對代謝綜合征孕鼠進(jìn)行肌醇治療可以改善后代的血管和代謝功能[36]。在治療PCOS 耐藥患者中MI 聯(lián)合α-乳清蛋白顯著改善排卵情況和受孕機(jī)會(huì)[37]。然而，關(guān)于懷孕、流產(chǎn)或活產(chǎn)的證據(jù)仍然缺乏大樣本研究。有研究[38]指出肌醇治療似乎比二甲雙胍更有效，但兩種療法比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。另外，肌醇可能出現(xiàn)吸收降低[39]和耐藥[40]等情況，這些值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，肌醇可改善PCOS 患者的月經(jīng)周期、促進(jìn)排卵和誘導(dǎo)代謝變化，在治療PCOS-IR 方面有效且安全，未來可能成為治療PCOS 的常用藥物。現(xiàn)有的綜述都是敘述性的，尚沒有肌醇對排卵和活產(chǎn)的影響進(jìn)行可量化的研究。關(guān)于PCOS 患者的異質(zhì)性及對于肌醇藥理學(xué)劑量的不良反應(yīng)，未來需要更加深入研究肌醇和PCOS-IR 之間的聯(lián)系，為PCOS 的發(fā)病機(jī)制提供明確方向，使其發(fā)揮更大的臨床療效。