基于“益氣活血化瘀”探討腎復(fù)康Ⅱ號治療IgA腎病的理論機(jī)制

覃端，田耘，史健*

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是我國原發(fā)性腎小球疾病最常見的類型之一，IgAN是以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)上的原發(fā)性腎小球疾病。在亞太地區(qū)IgAN是進(jìn)入終末期腎病的最常見原發(fā)性腎小球疾病，在我國大約占腎活檢的40%～47.2%[1-2]，其中超過15%～40% 的患者10年可以發(fā)展為終末期腎臟疾病[3-4]。IgAN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，高血壓、腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化是此病進(jìn)展的主要因素[5]?，F(xiàn)IgAN治療以優(yōu)化治療或免疫治療為主，資料顯示激素合免疫抑制治療可降低蛋白尿，但延緩腎功能惡化資料不全，而且使用激素及免疫抑制劑副作用多，尤其針對尿蛋白不多但腎間質(zhì)開始纖維化病變的患者缺乏有效治療措施。陜西省中醫(yī)醫(yī)院的院內(nèi)制劑腎復(fù)康Ⅱ號膠囊，具有延緩腎間質(zhì)纖維化及腎小管損傷的作用。在結(jié)合腎臟病理在顯微鏡下的病變和患者臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，針對氣虛血瘀型IgAN患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)其具有益氣活血、散結(jié)化瘀的作用，可以有效保護(hù)患者腎臟功能。

1 IgA腎病和益氣活血理論

1.1 IgA腎病的中醫(yī)概述

結(jié)合IgAN的臨床表現(xiàn)，可歸為中醫(yī)“尿血”“水腫”“虛勞”等范疇，依據(jù)國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司頒布的《95個病種中醫(yī)診療方案》將IgAN定義為“腎風(fēng)”。2013年頒布的《IgA腎病西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實踐指南》[6]，確定IgAN腎病中醫(yī)辨證的流程為：首辨分期(急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期)，再辨主、次；先辨正虛，再辨邪實。究其病機(jī)以本虛標(biāo)實為主，本虛以肺脾腎氣虛、陰虛為主，標(biāo)實以水濕、瘀血為主[7-8]。臨床上單純虛證，或單純實證的人較少，主要多表現(xiàn)為虛實夾雜。黃璟等[9]發(fā)現(xiàn)IgA腎病以本虛標(biāo)實證為主，其中脾腎氣虛、濕熱、血瘀證最為多見。陶睿等[10]分析209例IgA腎病患者證候，發(fā)現(xiàn)該病以肝腎陰虛型、氣陰兩虛型、脾腎陽虛兼血瘀型及肺脾氣虛兼濕熱型為主，其中氣陰兩虛型最多見，占33%。本課題研究2017年1月—2020年1月陜西省中醫(yī)醫(yī)院住院及門診治療的80例病理及臨床表現(xiàn)為IgAN的患者發(fā)現(xiàn)，氣虛血瘀型患者最常見，因此本文著重探討基于“益氣活血化瘀”理論腎復(fù)康Ⅱ號膠囊治療IgA腎病伴腎小管間質(zhì)纖維化的理論機(jī)制。

1.2 補(bǔ)益肺氣

現(xiàn)代研究證實上呼吸道感染是IgAN的主要病因之一，且多數(shù)患者扁桃體感染后常見肉眼血尿或鏡下血尿，臨床研究表明摘除患者扁桃體后可以有效減少患者感染的次數(shù)，進(jìn)而改善患者尿檢異常并保護(hù)腎臟功能[11]。因此感染是影響IgAN發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)鍵因素?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》有曰：“陽受氣于上焦，以溫皮膚分肉之間”，肺主皮毛，主一身之氣，可宣發(fā)衛(wèi)氣，達(dá)皮膚腠理之間，發(fā)揮抵御外邪作用。肺為嬌臟，外邪內(nèi)犯，首犯肺衛(wèi)，衛(wèi)氣“溫分肉、肥腠理、司開合”失調(diào)，腠理疏松則進(jìn)一步加重感染。許朝進(jìn)[12]等人發(fā)現(xiàn)黏膜分泌型IgA(secretory IgA，sIgA)作為黏膜免疫執(zhí)行者，是衛(wèi)氣的基礎(chǔ)物質(zhì)之一。sIgA其聚合性、低親和力，且相對低半乳糖基化的特征與血清中異常糖基化IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)結(jié)構(gòu)相似，Gd-IgA1與自身抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)，激活炎癥反應(yīng)，造成腎臟損害[13]。補(bǔ)益肺氣可減少患者黏膜感染，減輕患者免疫反應(yīng)，從而減少sIgA的釋出，改善患者的臨床癥狀。

1.3 補(bǔ)益脾腎

《素問·刺法論》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！逼⒛I虧虛，先、后天失養(yǎng)，是IgAN的易感因素之一[14]。脾主統(tǒng)血，脾氣虧虛，血失于統(tǒng)攝于下則見尿血。脾陽不振，運化失司，水液樞轉(zhuǎn)不利，腎主水液，開闔失度，則會引起水液代謝障礙出現(xiàn)少尿、水腫等。腎主封藏，腎氣無以固守，精微物質(zhì)從小便排出，則可引起蛋白尿，腎氣化失司則水液停聚發(fā)為水腫?，F(xiàn)代中醫(yī)很多從脾、腎角度治療IgAN，如蔡奇玲等[15]發(fā)現(xiàn)IgAN患者與非IgAN患者相比，IgAN幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)陽性率明顯高于另一組，說明Hp感染與IgAN有一定的相關(guān)性。也有研究證實，腸道菌群與IgAN有密切關(guān)系，對比進(jìn)展型IgAN患者、非進(jìn)展型IgAN患者以及健康對照組的腸道微生物群和代謝組后，得出結(jié)論顯示正常健康對照組的糞便中雙歧桿菌比IgAN患者組少[16];短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸道微生物群中有益菌群的代謝產(chǎn)物，SCFAs有營養(yǎng)結(jié)腸上皮細(xì)胞、維持血壓、抗炎的作用，研究表明慢性腎衰竭患者中產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌顯著減少，這可能與SCFAs的腎素保護(hù)效應(yīng)喪失有關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn)[18]補(bǔ)腎活血方聯(lián)合中醫(yī)靶向透藥治療以血尿為主的IgA腎病療效顯著，24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計數(shù)、血肌酐水平明顯下降。李中梓在《醫(yī)宗必讀》言：“先天之本在腎，腎應(yīng)北方之水，水為天一之源。后天之本在脾，脾為中宮之土，土為萬物之母?！逼⒛I之間相互滋生，相互促進(jìn)，先天之本需要后天脾土的滋養(yǎng)，后天脾土依賴先天之本的活力資助。現(xiàn)在也有很多醫(yī)家從腸-腎軸理論出發(fā)治療IgAN腎病，認(rèn)為IgAN發(fā)病與胃腸道免疫密切相關(guān)，胃腸道免疫耐受缺陷參與了IgAN“多重打擊”的病理過程[19]。Smerud等[20]應(yīng)用一種新型腸道糖皮質(zhì)激素(布地奈德，主要在回盲部釋放)治療IgAN，6個月后患者尿蛋白水平明顯下降。綜上所述，補(bǔ)益脾腎可以有效緩解患者臨床癥狀，改善患者腎功能。

1.4 活血化瘀

IgAN慢性起病，病程綿長，患者久病氣血、陰陽兩虛，氣虛無以推動血行，血液在脈管內(nèi)停滯形成瘀血，瘀血阻滯于下焦，破血下行，可見尿血；氣虛統(tǒng)攝失度，血溢脈外，血不歸經(jīng)，進(jìn)一步損傷脈絡(luò)，蛋白尿、血尿反復(fù)發(fā)作。瘀血阻滯三焦，水液中轉(zhuǎn)不利，水瘀互結(jié)，泛溢肌膚可形成水腫。瘀血內(nèi)阻，損傷腎絡(luò)，精微外溢，可見蛋白尿。現(xiàn)代研究[21]表明瘀血是IgAN發(fā)展、腎臟功能惡化的主要致病因素，腎臟血流量巨大，腎小球由毛細(xì)血管網(wǎng)組成，毛細(xì)血管網(wǎng)阻力越大，血流流速越慢，腎臟瘀阻絡(luò)傷，進(jìn)而免疫復(fù)合物沉積。活血化瘀有利于清除免疫復(fù)合物沉積和恢復(fù)病變腎臟組織。王麗萍等[22]觀察了血瘀型IgAN輕重程度的腎臟病理情況，研究結(jié)果顯示,非血瘀證患者腎臟病理Lee分級輕于血瘀證患者；重度血瘀證Lee分級最重，臨床上重度血瘀證最終發(fā)展為腎功能衰竭比例明顯高于輕度血瘀證。本課題組將腎病科住院80例IgAN Lee分級為Ⅱ～Ⅳ級、牛津分型(間質(zhì)小管纖維化TO：0%～25%，T1：25%～50%)為TO～T1的患者作為研究對象，病理可見腎內(nèi)小動脈管腔狹窄或閉塞，系膜免疫復(fù)合物的沉積、球囊粘連、腎小球硬化、腎小管萎縮與間質(zhì)纖維化具有固定不移、長期不愈的特點，與中醫(yī)“瘀血”類似?；钛隹梢匝泳徎颊吣I纖維化程度，降低尿蛋白，改善患者血尿、水腫等癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

2 基于“益氣活血化瘀”理論探討腎復(fù)康Ⅱ號膠囊治療腎纖維化的治療機(jī)制

2.1 腎復(fù)康Ⅱ號膠囊組方的藥理學(xué)研究及動物實驗

IgAN的主要病機(jī)以肺脾腎虧虛為主，痰濕、瘀血為標(biāo)。針對氣虛血瘀型IgAN患者，復(fù)方制劑腎復(fù)康Ⅱ號膠囊由山萸肉、菟絲子、熟地黃、金櫻子、淫羊藿、丹參、赤芍、川芎、黃芪、山藥、王不留行、鱉甲(醋)等12味中藥組成。方中黃芪入肺脾二經(jīng)，補(bǔ)氣益衛(wèi)固表，牟娜等人[23]在研究中發(fā)現(xiàn)黃芪含藥血清可以顯著刺激腎臟間質(zhì)成纖維細(xì)胞HGF的表達(dá)，降低TGF-β的表達(dá)，起到抗纖維化保護(hù)腎臟組織的作用；山萸肉，收斂固澀，補(bǔ)益肝腎，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)山茱萸能明顯抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化和白細(xì)胞介素2(IL-2)的產(chǎn)生，阻止免疫復(fù)合物的沉積[24]；金櫻子，味酸澀，入腎、膀胱、大腸經(jīng)，固精澀腸，縮尿止瀉，研究發(fā)現(xiàn)金櫻子治療組能有效抑制TGF-β mRN A在腎組織的表達(dá)，減少局部炎癥反應(yīng)，減輕腎臟損害[25]；淫羊藿補(bǔ)腎壯陽，強(qiáng)筋健骨，趙錦[26]等人通過牛血清球蛋白(bovine gamma globulin，BGG)處理建立IgAN大鼠模型，檢測轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor beta1，TGF-β1)、Ⅳ膠原蛋白(type Ⅳ collagen，Col Ⅳ)和纖連蛋白1(Fibronectin 1)水平，得出淫羊藿苷可改善IgAN大鼠纖維化水平并抑制炎癥反應(yīng)；川芎活血行氣，實驗表明示川芎嗪可抑制腎損傷狀態(tài)下成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，減少成纖維細(xì)胞(fibroblast)的表達(dá)，從而抑制腎間質(zhì)纖維化[27]；熟地黃，滋陰補(bǔ)血，劉培健[28]等人研究氣血雙虛模型老鼠，地黃多糖可以提高小鼠血清中粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子水平，進(jìn)而促進(jìn)前體細(xì)胞和成熟血細(xì)胞的增殖與分化，增強(qiáng)骨髓造血機(jī)能；山藥補(bǔ)脾肺腎之氣，唐群等[29]研究了山藥灌胃預(yù)處理對大鼠腎臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，研究表明山藥灌胃預(yù)處理可以減少細(xì)胞凋亡數(shù)量，降低尿素氮、肌酐及丙二醛含量水平，促進(jìn)腎小管細(xì)胞的再生修復(fù)和重建，延緩腎臟功能衰竭；丹參，苦寒，活血化瘀，有學(xué)者研究表明[30]，丹酚酸B阻斷TGF-β1誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞分化過程，并且發(fā)現(xiàn)miR-06b-25簇可能導(dǎo)致腎臟上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，丹酚酸B可通過抑制miR-06b-25表達(dá)改善腎纖維化，并保護(hù)腎臟組織；赤芍，清熱涼血，散瘀止痛，吳家斌[31]等人針對48例腎病綜合征用赤芍801治療,血脂、血纖維蛋白原、全血黏度低切變、紅細(xì)胞壓積均有下降，血液高粘狀態(tài)得以改善，蛋白尿減少。綜上所述，腎復(fù)康Ⅱ號膠囊組方立足于益氣活血化瘀之法，全方位、多角度針對蛋白尿不多且腎間質(zhì)纖維化的IgAN患者。

2.2 腎復(fù)康Ⅱ號膠囊減緩腎間質(zhì)纖維化的機(jī)制

腎復(fù)康Ⅱ號膠囊實驗研究證實可以減少腎臟局部TGF-β1的表達(dá)，抑制EMT的表達(dá)過程，從而阻止細(xì)胞外基質(zhì)的合成，減輕腎間質(zhì)纖維化及腎小管的損傷，達(dá)到保護(hù)患者腎臟功能。本課題主要研究腎復(fù)康Ⅱ號膠囊對IgAN伴腎小管間質(zhì)纖維化的臨床療效。腎臟纖維化中，腎小管上皮細(xì)胞合成的促炎癥細(xì)胞因子會激活纖維細(xì)胞及系膜細(xì)胞，并促使淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤和小管上皮細(xì)胞向系膜細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[32]。且當(dāng)腎臟受損時，會產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，血管床減少，殘余腎單位減少，ECM持續(xù)沉積形成纖維瘢痕，造成腎實質(zhì)塌陷[33]。同時生長因子如轉(zhuǎn)生化因子(TGF-β1)促使細(xì)胞周期停滯在G2/M期，通過誘導(dǎo)Smads信號通路及下游因子，抑制膠原的降解，啟動并調(diào)節(jié)EMT過程，并可直接刺激間質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞DNA的合成和復(fù)制，調(diào)節(jié)受損組織早期的修復(fù)和再生。此外，TGF-β還可促進(jìn)ECM生成，介導(dǎo)ECM的堆積，在血管纖維化反應(yīng)中起重要作用[34]。因此抑制腎小管上皮細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成，可有效延緩腎臟纖維化及腎臟損傷。有學(xué)者[35]發(fā)現(xiàn)腎復(fù)康Ⅱ號可以減輕UUO大鼠腎臟局部TGF-β1的表達(dá)從而減輕腎間質(zhì)纖維化及腎小管的損傷。同時腎復(fù)康Ⅱ號膠囊延緩腎臟損傷的機(jī)制可能有催化腎組織纖溶酶原激活物(t PA)的形成，PA抑制物(PA D-1)蛋白的表達(dá)在腎小球的疾病發(fā)展中占有重要位置[36]，在PA催化下，纖溶酶不僅可以降解纖維蛋白原和纖維蛋白，同時可以降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成分。

3 IgA腎病的治療進(jìn)展

現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)對IgAN診治有了一定的進(jìn)展，針對大量蛋白尿IgAN的主要治療以強(qiáng)化降壓為主，通過ACEI和ARB抑制RASS系統(tǒng)，擴(kuò)張出球小動脈，使腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過降低，進(jìn)而減少尿蛋白[37]。經(jīng)過上述治療仍然出現(xiàn)大量蛋白尿和血尿的患者，可以根據(jù)患者的具體情況使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，可有效逆轉(zhuǎn)局灶纖維化等病理進(jìn)程，防止腎組織纖維化[38]，而免疫抑制藥物如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司等聯(lián)合激素能夠減緩漸進(jìn)性IgA腎病的進(jìn)展，延緩患者的病情，改善臨床預(yù)后。但激素聯(lián)合免疫抑制劑的使用，也帶來新的問題，例如嚴(yán)重的感染、停藥后易復(fù)發(fā)、骨質(zhì)疏松、血脂升高、肥胖等。因此不推薦在無大量蛋白尿的患者中使用免疫抑制治療。

IgAN伴腎小管間質(zhì)纖維化、尿蛋白不多、腎功能已有惡化趨勢的患者沒有好的治療方法，現(xiàn)在中醫(yī)藥在治療腎間質(zhì)纖維化和腎小管損傷方面取得很好的療效，中藥多成分、多靶點的藥理學(xué)作用可能是治療IgAN的原因之一。本課題組中西醫(yī)組(腎復(fù)康Ⅱ號膠囊聯(lián)合氯沙坦鉀)治療有效率優(yōu)于西醫(yī)組(單獨使用氯沙坦鉀)，治療后中西醫(yī)組較西醫(yī)組，SCr、BUN、Cys-C、24h尿蛋白定量下降療效更為顯著，也說明了中西醫(yī)結(jié)合治療能夠更好地減少尿蛋白，延緩患者腎臟纖維化，保護(hù)患者腎功能。

4 結(jié)語

腎間質(zhì)纖維化是導(dǎo)致IgAN進(jìn)行性進(jìn)展的主要原因之一。針對氣虛血瘀型IgAN患者，益氣活血治法貫穿該疾病的始終?；凇耙鏆饣钛觥崩碚撎接懩I復(fù)康Ⅱ號膠囊治療IgA腎病的理論機(jī)制，有助于減輕腎臟纖維化，減輕腎臟損害，對于IgAN輕度蛋白尿及腎功能不全或正常，有輕中度腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化的患者具有治療作用。