神曲消食口服液臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見（2021-08-30）

中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會兒科分會消化學(xué)組

摘要?神曲消食口服液具有消食健胃、健脾理氣的功效，臨床主要用于兒童消化功能紊亂癥的治療，其安全性和有效性得到高度認(rèn)可。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，神曲消食口服液具有促進胃排空及消化液分泌、調(diào)節(jié)胃腸平滑肌收縮、增加腸道蠕動及小腸吸收、調(diào)節(jié)平衡腸道菌群、鎮(zhèn)痛等作用，可緩解上腹部疼痛或燒灼感、餐后上腹飽脹和早飽感、噯氣、惡心或嘔吐等癥狀。臨床研究顯示，神曲消食口服液對于厭食癥、功能性消化不良、功能性腹痛均具有療效。結(jié)合文獻(xiàn)證據(jù)和臨床專家用藥經(jīng)驗，對神曲消食口服液的藥理藥效研究、臨床應(yīng)用研究及藥物安全性進行歸納總結(jié)，形成臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見，旨在規(guī)范臨床用藥。

關(guān)鍵詞?神曲消食口服液;厭食癥;功能性消化不良;功能性腹痛

Abstract?Shenqu Xiaoshi Oral Liquid has the effects of helping digestion and regulating gastrointestinal function. It is mainly used in the clinical treatment of digestive disorders in children. And its safety and effectiveness have been highly recognized. Modern pharmacological studies have shown that Shenqu xiaoshi Oral Liquid can promote gastric empties and secretion of digestive juice， regulate gastrointestinal smooth muscle contraction， increase intestinal peristalsis and intestinal absorption， regulate and balance intestinal flora， and analgesia. It can relieve epigastric pain or burning， epigastric fullness and early satiety after meal， belching， nausea or vomiting and other symptoms. Clinical studies have shown that the treatment of anorexia， functional dyspepsia and functional abdominal pain by Shenqu Xiaoshi Oral Liquid can significantly improve the clinical symptoms of patients. Based on the literature evidence and the experience of clinical experts in drug use， this paper summarized the pharmacological and pharmacodynamic studies， clinical application studies and drug safety of Shenqu Xiaoshi Oral Liquid， and formed guidance opinions for clinical application， aiming at standardizing clinical drug use.

Keywords?Shenqu Xiaoshi Oral Liquid; Anorexia; Functional dyspepsia; Functional abdominal pain

中圖分類號：R272文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.001

神曲消食口服液，原名為脾胃寧口服液，于2014年作為國家第6類中藥批準(zhǔn)上市（國藥證字號Z20140002），主要成分包括焦神曲、焦山楂、焦麥芽、白芍等，具有助消化、調(diào)節(jié)胃腸功能的功效，臨床主要用于治療厭食癥、功能性消化不良等兒童消化功能紊亂癥。中國中醫(yī)藥出版社編寫的《實用臨床藥物學(xué)-中成藥卷》[1]中，推薦神曲消食口服液用于治療脾胃虛弱所致小兒食積、兒童消化不良等。

1?指導(dǎo)意見編制方法與過程

本指導(dǎo)意見制定過程中，以“神曲消食口服液”“Shenqu Xiaoshi Oral Liquid”為關(guān)鍵詞，在國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（http：//www.cnki.net）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（http：//www.wanfangdata.com.cn）、PubMed（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）等數(shù)據(jù)庫檢索截至2021年5月31日的所有相關(guān)文獻(xiàn)，去重和排除基礎(chǔ)研究及文獻(xiàn)綜述等，共收集到27篇臨床研究論文。通過標(biāo)題、摘要以及全文閱讀的方式，對獲得的文獻(xiàn)進行整理、統(tǒng)計分析。同時，通過召開專家研討會，結(jié)合文獻(xiàn)研究及臨床經(jīng)驗進行研討論證，形成指導(dǎo)意見初稿;并在此基礎(chǔ)上，根據(jù)專家意見進行反復(fù)修改，最終形成本指導(dǎo)意見。

2?中醫(yī)理論基礎(chǔ)

厭食癥、功能性消化不良是兒科常見疾病，屬中醫(yī)學(xué)“厭食”“積滯”范疇。厭食癥臨床上多表現(xiàn)為食欲減退或消失、食量減少甚至拒食;功能性消化不良以反復(fù)發(fā)作的上腹部疼痛或燒灼感、餐后上腹飽脹、早飽感、噯氣、惡心或嘔吐等為主要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為脾為后天之本，氣血生化之源。小兒生機蓬勃，發(fā)育迅速，對水谷精微的需求較成人多，脾胃負(fù)擔(dān)比成年人相對較重。但臟腑嬌嫩，脾常不足，加之后天調(diào)護失宜，如喂養(yǎng)不當(dāng)、乳食不節(jié)，損傷脾胃，致脾失健運，運化功能失調(diào)，納化失和，乳食積而不化，氣滯不行而致病，故《醫(yī)宗金鑒·幼科心法要決》中記載：“若父母過愛，乳食無度，則宿食不消而成疾矣?！薄队子准伞匙C治》曾提及：“小兒之病，傷食最多，故乳食停滯，中焦不化而成疾者。”本病病位在脾胃，主要病機為脾虛夾積，脾失健運，治療上既要健脾助運，還要開胃消食、理氣行滯。神曲消食口服液源于方鶴松教授的增食安腹湯，由焦神曲、焦山楂、焦麥芽、白芍、黨參、茯苓、麩炒白術(shù)、木香、砂仁、醋延胡索、炙甘草等11味中藥組方而成。焦神曲、焦山楂、焦麥芽，常合稱為焦三仙，具健脾開胃、消積化滯之效，是為君藥;黨參、茯苓、白術(shù)、白芍補中益氣、健脾寧心、燥濕利水、柔肝止痛，為臣藥;佐以木香、醋延胡索行氣止痛，砂仁行氣調(diào)中，醒脾和胃;以甘草為使調(diào)和諸藥，共奏消食健胃、健脾理氣之功[2]。

3?藥理作用

3.1?促進消化液分泌、調(diào)節(jié)胃腸平滑肌收縮?現(xiàn)代藥理研究表明，山楂中多種有機酸成分能使蛋白酶活性提高，可使脂肪易被消化，具有促進肉食消化的作用[3];山楂醇提取液及水溶液對乙酰膽堿及Ba2+引起兔、鼠胃腸平滑肌收縮具有明顯抑制作用，而對大鼠弛張狀態(tài)下的為平滑肌具有收縮作用[4-5];焦山楂能增加分泌胃消化酶、胃液，增強胃腸道平滑肌收縮功能[6]。麥芽煎劑具有促進分泌胃蛋白酶和胃酸的作用，其所含α和β淀粉酶成分能將淀粉分解為糊精和麥芽糖，起到增進食欲、促進消化等多重功效[7];焦麥芽能促進分泌胃蛋白酶、胃酸[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，焦三仙炒焦后產(chǎn)生的焦香物質(zhì)（包括焦香氣味物質(zhì)在內(nèi)的美拉德反應(yīng)產(chǎn)物）有促進消化的作用，其與其他化學(xué)成分（如有機酸等）協(xié)同作用，通過促進胃腸平滑肌收縮、促進消化液分泌、中樞神經(jīng)刺激及“腦-腸關(guān)聯(lián)”機制等，增強“消食導(dǎo)滯”的功效[8]。木香能增加胃液和胃消化酶等消化液分泌，增強胃腸道平滑肌的收縮，有助于刺激消化道胃腸激素的分泌而提高胃腸動力[7]。砂仁揮發(fā)油主要成分乙酸龍腦酯具有顯著抑制番瀉葉所致小鼠腹瀉和離體家兔平滑肌運動的作用[9]。

3.2?促進胃排空和增強腸道推進?研究顯示，不同濃度的黨參灌胃后，用碳末法計算小腸的推進百分比，黨參可明顯加快小腸炭末推進作用，并拮抗阿托品和去甲腎上腺素引起的小腸推進抑制作用，但不影響異丙腎上腺素的抑制作用，表明黨參可促進小腸的推進運動，這種作用可能與膽堿能M受體和腎上腺素能α受體有關(guān)[10]。白術(shù)對胃底肌條有較強的興奮作用，大劑量可促進胃腸推進運動[11]。白術(shù)水煎劑給大鼠灌胃，可顯著促進胃排空及腸推進[12-13]，大劑量則使張力減弱，振幅降低，并能拮抗乙酰膽堿及氯化鋇對腸管的興奮作用。砂仁能促進小鼠腸道運動，增進胃腸運輸功能[14-15]。據(jù)報道，木香、白術(shù)亦有改善腸動力、促進胃排空及調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。茯苓、白術(shù)合用可使脾虛大鼠血清素（GAS）、血漿素（MTL）含量升高，血管活性腸肽（VIP）含量降低，增加胃腸運動，促進胃腸道內(nèi)胃酸、胃蛋白酶、胰液、膽汁的分泌增加[16-19]。

3.3?增強小腸吸收功能?研究表明，在飲水中添加不同劑量黨參提取物可增強青腳麻雞小腸吸收功能，對腸道免疫功能亦有一定的促進作用[20]。另有研究顯示黃芪、黨參有增加小腸血流量，降低小腸血管阻力，增強小腸運動的作用，可增強小腸吸收營養(yǎng)物質(zhì)，改善患兒的體質(zhì)狀況[21]。

3.4?調(diào)節(jié)平衡腸道菌群?利用腸道微生物16S rDNA測序技術(shù)，檢測消化不良的小鼠經(jīng)神曲消食口服液治療前后腸道微生物種類和數(shù)量的變化情況，結(jié)果顯示，神曲消食口服液可以增加小鼠腸道菌群多樣性，顯著增加小鼠腸道內(nèi)益生菌乳酸桿菌屬數(shù)量，恢復(fù)小鼠腸道微生態(tài)平衡[22]。此外，茯苓能有效提高雙歧桿菌的水平，具有良好的腸道菌群調(diào)節(jié)作用[23]。

3.5?抗炎、鎮(zhèn)痛?在腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α）TNF-α的刺激下，單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子，并共同構(gòu)成炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。研究表明，神曲消食口服液治療可顯著降低血清IL-6、TNF-α水平，從而減輕組織炎癥反應(yīng)[24-25]。據(jù)報道，神曲消食口服液中，黨參的主要有效成分黨參多糖，具有減輕機體炎癥反應(yīng)的作用[26]。從延胡索中提取的化合物L(fēng)ev-corydalmine通過抑制脊髓中NMDA和mGlu1/5受體以及下游PKCγ，ERK1/2信號通路來減弱TCI誘導(dǎo)的骨癌疼痛[27];延胡索提取物YHS，能有效減輕急性炎癥和神經(jīng)性疼痛，而不引起耐受，是在美國市場上銷售的用于疼痛治療的膳食補充劑[28]。白芍中所含的牡丹酚、苯甲酰芍藥苷及氧化芍藥苷均具有抗炎作用[29]，小鼠扭體醋酸反應(yīng)及大鼠熱板反應(yīng)實驗表明，白芍有明顯鎮(zhèn)痛作用[30-31]。木香醇提取物可抑制二甲苯引起的小鼠耳腫、角叉菜膠引起的小鼠足腫脹和乙酸引起的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性提高，且對醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)有抑制作用，可延長熱痛刺激甩尾反應(yīng)潛伏期[32]。小鼠扭體法實驗表明，砂仁具有明顯鎮(zhèn)痛作用，并能顯著減少小鼠抗體細(xì)胞數(shù)[33]。

4?臨床研究

4.1?厭食癥?1項RCT研究（n=60）報道了神曲消食口服液聯(lián)合推拿療法治療小兒厭食脾失健運證的痊愈率，結(jié)果顯示推拿療法聯(lián)用神曲消食口服液組的痊愈率明顯高于單獨采用推拿療法治療的對照組[34]。1項RCT研究（n=128）報道了神曲消食口服液聯(lián)合五維賴氨酸治療脾胃不和型厭食癥患兒的有效率，結(jié)果顯示聯(lián)用組的有效率明顯高于單用五維賴氨酸組[35]。3項RCT研究（n=144）以脾胃寧口服液作為觀察組，以療效肯定的化積口服液作為對照組治療脾虛食積型小兒厭食癥，結(jié)果顯示觀察組總療效優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明脾胃寧口服液治療小兒厭食癥療效確切[36-38]。1項RCT研究（n=92）報道了神曲消食口服液聯(lián)合甘草鋅顆粒治療厭食癥患兒的有效率，結(jié)果顯示聯(lián)用組的有效率明顯高于甘草鋅顆粒組[39]。

4.2?功能性消化不良?5項RCT研究（n=542）報道了神曲消食口服液聯(lián)合多潘立酮片治療兒童功能性消化不良的有效率，結(jié)果顯示聯(lián)合組療效優(yōu)于單用多潘立酮片組[17，40-43]。4項RCT研究（n=360）報道了神曲消食口服液聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利治療小兒功能性消化不良的有效率，結(jié)果顯示聯(lián)合組療效優(yōu)于單用枸櫞酸莫沙必利組[44-47]。1項RCT研究（n=80）報道了神曲消食口服液治療脾虛氣滯型功能性消化不良的有效率，結(jié)果顯示神曲消食口服液治療組療效優(yōu)于單獨采用多潘立酮治療組[48]。1項RCT研究（n=68）報道了雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合神曲消食口服液治療小兒功能性消化不良的有效率，結(jié)果顯示聯(lián)合組療效優(yōu)于單用神曲消食口服液組[49]。

4.3?功能性腹痛?1項RCT研究（n=112）報道了對于符合羅馬Ⅳ功能性腹痛標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證脾胃不和、脾虛腹痛、飲食積滯型腹痛患兒，采用神曲消食口服液聯(lián)合穴位貼敷進行治療，結(jié)果顯示，神曲消食口服液聯(lián)合穴位貼敷治療組與傳統(tǒng)西醫(yī)藥物治療組（西咪替丁聯(lián)合嗎丁啉）比較，有效率明顯提高[18]。1項RCT研究（n=84）報道了在西藥雙歧桿菌片和山莨菪堿治療的基礎(chǔ)上加用神曲消食口服液治療小兒腹痛，結(jié)果顯示，加用神曲消食口服液組可明顯改善臨床癥狀，減輕腹痛程度，減少發(fā)作次數(shù)[50]。1項RCT研究（n=184）報道了神曲消食口服液聯(lián)合穴位貼敷治療小兒腹痛的不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示，聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯低于傳統(tǒng)西醫(yī)藥物治療組（西咪替丁聯(lián)合嗎丁啉）[18]。

5?臨床應(yīng)用建議

5.1?用法用量與療程?口服給藥，餐后0.5 h服用，1～4歲，5 mL/次，3次/d;5～14歲，10 mL/次，3次/d。2周為1個療程。

5.2?臨床應(yīng)用范圍?根據(jù)神曲消食口服液多年來臨床應(yīng)用所積累的醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合臨床診療指南、教材以及臨床醫(yī)生用藥經(jīng)驗，神曲消食口服液臨床可用于治療以下病癥。1）厭食癥：根據(jù)病情可連續(xù)給藥1～2個療程。2）功能性消化不良：根據(jù)病情可連續(xù)給藥1～2個療程。3）功能性腹痛：根據(jù)病情可連續(xù)給藥治療2個療程。

5.3?注意事項?服用神曲消食口服液需要注意以下事項：1）本品臨床試驗未觀察神經(jīng)性厭食癥或由其他疾病所致的小兒厭食的有效性和安全性。2）本品主要適用于功能性胃腸疾病，若腹痛為器質(zhì)性者本品慎用。3）臨床試驗中有1例患兒用藥后出現(xiàn)血Cr升高，2周后復(fù)查正常，與藥物的關(guān)系無法確定。4）忌食生冷油膩及不易消化食物。5）過敏體質(zhì)者慎用。6）兒童必須在成人監(jiān)護下使用。7）本品久置可能有少量搖之易散的沉淀，可搖勻服用。

6?安全性

6.1?毒性研究

6.1.1?急性毒性?實驗顯示對小鼠以最大灌胃量給藥2次/d，累積量為264 g/kg（生藥量），連續(xù)觀察7 d，未見死亡和其他毒性反應(yīng)。

6.1.2?長期毒性?研究了Wistar大鼠口服灌胃本品51.0 g/kg、25.6 g/kg、7.3 g生藥劑量/kg，相當(dāng)于臨床人用劑量的70倍、35倍、10倍，1次/d，連續(xù)90 d，以觀察其長期毒性。實驗結(jié)果表明：經(jīng)觀察大鼠一般狀況、體質(zhì)量、外周血常規(guī)指標(biāo)（HGB、RBC、PLT、WBC及白細(xì)胞分類）;血生化指標(biāo)（AST、ALT、BUN、ALB、TP、GLU、CREA、TC、T-Bil、ALP）與對照組比較差別無顯著性意義。大鼠體質(zhì)量增加，臟器系數(shù)正常，經(jīng)病理組織學(xué)切片檢查，未見病理形態(tài)改變。研究顯示：神曲消食口服液對大鼠灌胃90 d，未見明顯毒性反應(yīng)。

6.2?不良反應(yīng)?神曲消食口服液的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為少數(shù)患兒用藥后可出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉等。不良反應(yīng)的發(fā)生可能與部分患兒對其中的藥物成分過敏有關(guān)，停藥后，癥狀即可減輕或消失。

主要起草單位：中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院。

參與起草單位：中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、上海市兒童醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院、武漢兒童醫(yī)院、長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、湖南省兒童醫(yī)院、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心、河南省兒童醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、深圳市兒童醫(yī)院。

主要起草人：肖和印、郭凱。

參與起草人（按姓氏拼音順序排序）：崔紅、丁櫻、馮曉純、耿嵐嵐、韓新民、黃志華、冀曉華、金玉、金忠芹、李小芹、毛志芹、梅紅、孫梅、萬力生、王雪峰、吳捷、吳力群、徐樨巍、許春娣、閆慧敏、楊愛君、葉進、游潔玉、袁斌、張葆青、張婷、鐘雪梅。

本指導(dǎo)意見無利益沖突。

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（2021-08-30收稿?責(zé)任編輯：王明）