基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的血必凈治療H1N1病毒引起的肺微血管滲漏的潛在機(jī)制

韓甜甜 李丹華 劉小虹 詹少峰 江勇

摘要?目的：探討血必凈注射液干預(yù)肺微血管滲漏輔助治療H1N1病毒性肺炎的潛在藥理作用機(jī)制。方法：收集血必凈注射液中的活性成分，反向預(yù)測(cè)潛在作用靶點(diǎn)。從GeneCards數(shù)據(jù)庫中獲得疾病相關(guān)靶點(diǎn)。使用Venny工具對(duì)藥物及疾病的潛在靶點(diǎn)進(jìn)行交集分析，并對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。利用DAVID和京都基因和基因組百科全書（KEGG）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行通路注釋，采用Cytoscape軟件構(gòu)建“中藥-活性成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)模型。結(jié)果：共篩選出25個(gè)活性分子，通過調(diào)控TP53、VEGFA、EGFR、TNF、TLR4、CASP3、JUN等關(guān)鍵基因，影響核因子κB信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路、T細(xì)胞受體信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路和Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等91條通路發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用。結(jié)論：本研究明確了血必凈注射液抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，為進(jìn)一步闡釋血必凈注射液干預(yù)肺微血管滲漏輔助治療H1N1病毒性肺炎相關(guān)機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞?血必凈注射液;H1N1病毒;肺微血管滲漏;內(nèi)皮細(xì)胞;潛在機(jī)制;內(nèi)皮屏障;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);病毒性肺炎

Abstract?Objective：To explore the potential pharmacological mechanism of Xuebijing injection in the intervention of pulmonary microvascular leakage in the adjuvant treatment of H1N1 viral pneumonia.Methods：Active ingredients in Xuebijing injection were collected，and the potential targets were prediected.Disease-related targets were obtained from the Genecards database.The Venny tool was used to analyze the intersection of potential targets of drugs and diseases，and a PPI network for the intersection targets was constructed.DAVID and KEGG databases were retrieved for pathway annotation，using Cytoscape software to construct a network model of “Chinese medicine-active ingredients-targets-disease”.Results：A total of 25 active molecules were screened out，which can regulate key genes of TP53、VEGFA、EGFR、TNF、TLR4、CASP3 and JUN to affect 91 pathways，including the NF-κB signaling pathway，HIF-1 signaling pathway，and TTR，apoptosis signaling pathway，vascular endothelial growth factor signaling pathway，and Toll-like receptor signaling pathway，with anti-inflammatory and immune regulation functions.Conclusion：This study clarifies the material basis of Xuebijing injection′s anti-inflammatory and immune regulation effects，and provides a scientific basis for further elucidating the mechanism of Xuebijing injection′s intervention in pulmonary microvascular leakage adjuvant treatment of H1N1 viral pneumonia.

Keywords?Xuebijing injection; H1N1; Pulmonary microvascular leakage; Endothelial cells; Potential mechanism; Endothelial barrier; Network pharmacology; Viral pneumonia

中圖分類號(hào)：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.006

自1918年西班牙流感大流行以來，流感病毒感染一直是全球健康關(guān)注的問題[1]。2009年由一種新型的甲型H1N1流感病毒引起“墨西哥流感大流行”，波及全球214個(gè)國(guó)家和地區(qū)，死亡人數(shù)超過290 000人，其中201 000人死于呼吸衰竭[2]。H1N1病毒擴(kuò)散到下呼吸道，則會(huì)導(dǎo)致病毒性肺炎，進(jìn)而可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）以及急性肺損傷（Acute Lung Injury，ALI），即肺微血管滲漏增加導(dǎo)致肺水腫、低氧血癥和呼吸衰竭的綜合征[3]?，F(xiàn)代研究表明，肺內(nèi)皮屏障功能的喪失是ARDS和ALI中形成肺水腫等的關(guān)鍵因素。而H1N1病毒可以對(duì)肺內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接和間接的影響，激活和誘導(dǎo)內(nèi)皮使肺內(nèi)皮屏障功能障礙，從而導(dǎo)致微血管泄漏。這些發(fā)現(xiàn)增加了增強(qiáng)肺內(nèi)皮屏障完整性或調(diào)節(jié)肺內(nèi)皮激活，可能被證明對(duì)嚴(yán)重流感具有治療作用的可能性[4-5]。防治肺微血管滲漏可作為重癥流感的治療靶標(biāo)。

血必凈注射液是由丹參、紅花、川芎、赤芍、當(dāng)歸組成的復(fù)方制劑，具有活血化瘀、清熱涼血、潰散毒邪的作用[6-7]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，其具有降低炎癥介質(zhì)水平、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低血管內(nèi)皮細(xì)胞損害以及改善微循環(huán)等作用。對(duì)輔助治療重癥肺炎具有良好的臨床療效[8-10]。

因復(fù)方中藥物成分繁雜龐大，且其多成分、多靶點(diǎn)、散彈式綜合治療的特點(diǎn)使得傳統(tǒng)的圍繞單體進(jìn)行有效成分篩選的工作難以實(shí)現(xiàn)[11]。隨著學(xué)科交叉和創(chuàng)新思路的發(fā)展，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的提出與應(yīng)用，從整體和分子水平為研究中藥提供了新的且可行的理論和方法。其從網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)角度，在理解“疾病-靶點(diǎn)-藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，通過計(jì)算、分析、建模方法，來觀察藥物對(duì)藥理網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響[12-14]。因此運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)血必凈活性成分進(jìn)行鑒定與篩選，活性成分靶標(biāo)確認(rèn)和藥理學(xué)分子機(jī)制研究更切合中藥的實(shí)際情況。探索血必凈注射液干預(yù)肺微血管滲漏輔助治療H1N1病毒性肺炎的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供理論參考。

1?材料與方法

1.1?收集活性成分?利用中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD），通過檢索“血必凈注射液有效成分”關(guān)鍵詞，收集血必凈注射液中活性成分，從CAS數(shù)據(jù)庫中確定活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，再通過PubChem（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）數(shù)據(jù)庫，下載該活性成分的2D結(jié)構(gòu)圖，利用Swiss Target Prediction（http：//www.swisstargetprediction.ch/）數(shù)據(jù)庫反向預(yù)測(cè)對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)。

1.2?肺微血管滲漏相關(guān)靶點(diǎn)的篩選及其與血必凈注射液共有潛在靶點(diǎn)的篩選?以“Pulmonary Microvascular Leakage Caused by H1N1”作為關(guān)鍵詞，在GeneCards（https：//www.genecards.org）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索及篩選。通過Venny2.1.0（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/），獲得血必凈活性成分靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)的交集，并通過Cytoscape 3.7.1軟件構(gòu)建活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖。

1.3?蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建以及關(guān)鍵功能團(tuán)篩選?利用STRING平臺(tái)（https：//string-db.org/）構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein Protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)，再利用Cytoscape 3.7.1軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩苑治霾⒑Y選關(guān)鍵功能團(tuán)。

1.4?富集分析?通過DAVID（https：//david.ncifcrf.gov/summary.jsp）數(shù)據(jù)庫對(duì)上述預(yù)測(cè)得到的關(guān)鍵靶點(diǎn)信息進(jìn)行基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（https：//www.genome.jp/kegg/，Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，得到相關(guān)生物學(xué)及通路信息。根據(jù)KEGG網(wǎng)站上的通路信息及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)通路進(jìn)行解釋。

2?結(jié)果

2.1?活性成分的篩選?共收集血必凈注射液活性成分25個(gè)。見表1。

2.2?中藥-活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)?根據(jù)SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫中的對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)共搜索出25個(gè)相關(guān)化學(xué)成分對(duì)應(yīng)的674個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)，從GeneCards數(shù)據(jù)庫中得到疾病相關(guān)的靶點(diǎn)107個(gè)，通過Venny軟件，取得疾病與活性成分相關(guān)靶點(diǎn)基因交集，得到37個(gè)交集基因。見圖1。通過Cytoscape 3.7.1構(gòu)建“中藥-活性成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)。見圖2。該網(wǎng)絡(luò)圖由37個(gè)基因、25個(gè)藥物活性成分、1中藥物和1種疾病組成，而每條邊則表示化合物與靶點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系。該圖體現(xiàn)出一個(gè)藥物包括多種活性成分，一種成分可以對(duì)應(yīng)多個(gè)靶點(diǎn)，反過來一個(gè)靶點(diǎn)也可以對(duì)應(yīng)多種成分，直觀地表明中藥復(fù)方多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。根據(jù)度值排序，咖啡酸、阿魏酸、丹酚酸A在網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)聯(lián)度較高。

2.3?PPI網(wǎng)絡(luò)及核心功能團(tuán)?為了更直觀地了解血必凈注射液干預(yù)血管滲漏的作用機(jī)制，明確靶點(diǎn)和靶點(diǎn)間作用關(guān)系。將37個(gè)交集基因輸入到STRING數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，物種選擇“Homo sapiens”，網(wǎng)絡(luò)中共包含37個(gè)節(jié)點(diǎn)，346條邊，平均節(jié)點(diǎn)度值18.7的網(wǎng)絡(luò)圖。節(jié)點(diǎn)表示靶標(biāo)蛋白，邊表示蛋白與蛋白相互作用關(guān)系。見圖3。導(dǎo)出TSV格式文件，信息導(dǎo)入Cytoscape 3.7.1軟件繪制核心靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖，并對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析。見圖4中TP53、VEGFA、EGFR、TNF、TLR4、CASP3、JUN度值顯著高于其他靶點(diǎn)，在PPI網(wǎng)絡(luò)中起十分重要的作用。

2.4?GO富集分析及KEGG富集分析?對(duì)37個(gè)交集基因進(jìn)行分子功能（Molecular Function），生物過程（Biological Process）、細(xì)胞組成（Cellular Component）以及信號(hào)通路進(jìn)行相關(guān)分析及注解，獲得91條相關(guān)信號(hào)通路。利用DAVID數(shù)據(jù)庫中的功能注釋工具對(duì)37個(gè)交集靶點(diǎn)靶點(diǎn)進(jìn)行GO富集分析，根據(jù)P<0.05獲得靶點(diǎn)基因的生物學(xué)過程、細(xì)胞組分和分子功能共1 570條信息。其中生物過程（BP）條目1 444個(gè)，細(xì)胞組分（CC）條目40個(gè)，分子功能（MF）條目86個(gè)。見圖6。生物過程主要涉及凋亡反應(yīng)、藥物反應(yīng)等，細(xì)胞組成主要涉及細(xì)胞膜、細(xì)胞外空間等方面，分子功能主要涉及蛋白結(jié)合、相似蛋白結(jié)合、蛋白磷酸酶結(jié)合等方面。共篩選出排名前6位的GO條目。見圖5，表2。對(duì)篩選出的潛在靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行KEGG通路富集分析，共獲得（P<0.05）獲得91重要通路，主要在影響核因子κB信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路、T細(xì)胞受體信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路和Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中富集。根據(jù)P值從大到小選取前30條通路。見圖6。

3?討論

內(nèi)皮細(xì)胞是肺內(nèi)最豐富的細(xì)胞類型，占細(xì)胞總數(shù)的30%。在肺泡中，內(nèi)皮細(xì)胞排列在形成肺泡壁網(wǎng)絡(luò)的毛細(xì)血管上。在內(nèi)皮細(xì)胞的頂端，內(nèi)皮細(xì)胞與循環(huán)血液直接接觸，并形成吸收的炎癥細(xì)胞的附著部位[15]。內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)適當(dāng)活化后，表達(dá)細(xì)胞黏附分子，黏附分子與白細(xì)胞上的同源配體結(jié)合，介導(dǎo)白細(xì)胞外滲。在基底外側(cè)，內(nèi)皮細(xì)胞位于基底膜上，基底膜與上皮基底膜緊密相連（甚至與上皮基底膜融合）[16]。這種親密接觸表明內(nèi)皮細(xì)胞受到來自肺泡腔上皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞釋放的信號(hào)和病毒顆粒的強(qiáng)烈影響。通過這些信號(hào)和病毒顆粒激活內(nèi)皮細(xì)胞是介導(dǎo)對(duì)甲型流感有效免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。然而，內(nèi)皮細(xì)胞的活化可能在內(nèi)皮屏障的損傷中起一定作用，并導(dǎo)致肺水腫[17]。

流感病毒誘導(dǎo)肺內(nèi)皮致血管通透性增加有多種機(jī)制，主要為以下3種：1）流感病毒可感染內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡，從而損傷內(nèi)皮屏障;2）誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過量的細(xì)胞因子，一方面能夠直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，另一方面會(huì)招募嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)皮屏障損傷[18];3）流感病毒感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞骨架重塑，內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞之間連接的破壞，同時(shí)也可導(dǎo)致黏附分子的上調(diào)，從而促進(jìn)白細(xì)胞的募集[19]。

本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法探討了血必凈注射液分別通過抗炎，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮凋亡途徑達(dá)到治療由H1N1病毒引起肺微血管滲漏的藥理作用機(jī)制。研究結(jié)果提示血必凈注射液可能作用于TP53、VEGFA、EGFR、TNF、TLR4、CASP3、JUN等關(guān)鍵基因發(fā)揮作用的，分析中藥-活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖發(fā)現(xiàn)，咖啡酸、阿魏酸、丹酚酸A等化合物在網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)聯(lián)度較高。進(jìn)一步GO和KEGG富集分析表明37個(gè)潛在靶點(diǎn)與核因子κB信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路、T細(xì)胞受體信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路和Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)。提示血必凈注射液可能通過這些通路起到治療作用。

流感病毒感染的治療通常是以支持治療為主。大多數(shù)感染病毒的患者會(huì)出現(xiàn)典型的流感癥狀，并在一周內(nèi)完全康復(fù)，不需要抗病毒治療[20]。患有嚴(yán)重疾病或呼吸道癥狀較輕的患者，應(yīng)使用神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑：多數(shù)情況下使用奧司他韋，在奧司他韋不可用的情況下則采用霧化扎納米韋或靜脈內(nèi)注射帕西韋進(jìn)行治療[21]。在嚴(yán)重疾病的情況下，可以考慮使用更大劑量的奧司他韋和更長(zhǎng)的治療時(shí)間。包括肺保護(hù)通氣和NA抑制劑在內(nèi)的支持性措施是治療嚴(yán)重流感導(dǎo)致呼吸衰竭和ARDS的主要手段。然而在研究治療策略時(shí)，重要的是要考慮在感染病毒致更嚴(yán)重的病毒性肺炎甚至是出現(xiàn)嚴(yán)重肺損傷之前，對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)、增強(qiáng)肺內(nèi)皮屏障完整性或調(diào)節(jié)肺內(nèi)皮激活治療。因此，防治肺微血管滲漏可作為重癥流感的治療靶標(biāo)[22-23]。

綜上所述，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對(duì)血必凈注射液的活性成分、潛在靶點(diǎn)、潛在通路進(jìn)行了分析，從分子水平闡述了血必凈注射液對(duì)機(jī)體進(jìn)行調(diào)控的過程，為血必凈注射液干預(yù)肺微血管滲漏輔助治療流感病毒性肺炎提供了理論依據(jù)。當(dāng)然，沒有通過具體的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，因此存在一定的局限性，有待進(jìn)一步通過相關(guān)研究加以證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1]Chow EJ，Doyle JD，Uyeki TM.Influenza virus-related critical illness：prevention，diagnosis，treatment[J].Crit Care，2019，23（1）：214.

[2]Ding Z，Sun G，Zhu Z.Hesperidin attenuates influenza A virus（H1N1） induced lung injury in rats through its anti-inflammatory effect[J].Antivir Ther，2018，23（7）：611-615.

[3]Kalil AC，Thomas PG.Influenza virus-related critical illness：pathophysiology and epidemiology[J].Crit Care，2019，23（1）：258.

[4]Daoud A，Laktineh A，Macrander C，et al.Pulmonary complications of influenza infection：a targeted narrative review[J].Postgrad Med，2019，131（5）：299-308.

[5]Kim KS，Jung H，Shin IK，et al.Induction of interleukin-1 beta（IL-1β） is a critical component of lung inflammation during influenza A（H1N1） virus infection[J].J Med Virol，2015，87（7）：1104-1112.

[6]易艷，李春英，張宇實(shí)，等.血必凈注射液類過敏反應(yīng)及合理用藥方法[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2021，27（5）：77-83.

[7]Song Y，Yao C，Yao Y，et al.XueBiJing Injection Versus Placebo for Critically Ill Patients With Severe Community-Acquired Pneumonia：A Randomized Controlled Trial[J].Crit Care Med，2019，47（9）：e735-e743.

[8]Sugiyama MG，Gamage A，Zyla R，et al.Influenza Virus Infection Induces Platelet-Endothelial Adhesion Which Contributes to Lung Injury[J].J Virol，2016，90（4）：1812-1823.

[9]Lobo SM，Watanabe A，Salomo M，et al.Excess mortality is associated with influenza A（H1N1） in patients with severe acute respiratory illness[J].J Clin Virol，2019，116：62-68.

[10]滕寅，肖家榮，林鵬，等.血必凈注射液對(duì)重癥肺炎患者細(xì)胞免疫及炎癥因子的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（17）：295-297.

[11]Raudvere U，Kolberg L，Kuzmin I，et al.g：Profiler：a web server for functional enrichment analysis and conversions of gene lists（2019 update）[J].Nucleic Acids Res，2019，47（W1）：W191-W198.

[12]Herold S，Becker C，Ridge KM，et al.Influenza virus-induced lung injury：pathogenesis and implications for treatment[J].Eur Respir J，2015，45（5）：1463-1478.

[13]Raudvere U，Kolberg L，Kuzmin I，et al.g：Profiler：a web server for functional enrichment analysis and conversions of gene lists（2019 update）[J].Nucleic Acids Res，2019，47（W1）：W191-W198.

[14]Wang C，Armstrong SM，Sugiyama MG，et al.Influenza-Induced Priming and Leak of Human Lung Microvascular Endothelium upon Exposure to Staphylococcus aureus[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2015，53（4）：459-470.

[15]Short KR，Kasper J，van der Aa S，et al.Influenza virus damages the alveolar barrier by disrupting epithelial cell tight junctions[J].Eur Respir J，2016，47（3）：954-966.

[16]Yu WY，Li L，Wu F，et al.Moslea Herba flavonoids alleviated influenza A virus-induced pulmonary endothelial barrier disruption via suppressing NOX4/NF-κB/MLCK pathway[J].J Ethnopharmacol，2020，253：112641.

[17]Wang L，Jiang H，Shen SM，et al.Inhibition of autophagy and chemokine induction by sphingosine 1-phosphate receptor 1 through NF-κB signaling in human pulmonary endothelial cells infected with influenza A viruses[J].PLoS One，2018，13（10）：e0205344.

[18]Kwok HH，Poon PY，F(xiàn)ok SP，et al.Anti-inflammatory effects of indirubin derivatives on influenza A virus-infected human pulmonary microvascular endothelial cells[J].Sci Rep，2016，6：18941.

[19]Chanthick C，Suttitheptumrong A，Rawarak N，et al.Transcytosis Involvement in Transport System and Endothelial Permeability of Vascular Leakage during Dengue Virus Infection[J].Viruses，2018，10（2）：69.

[20]Anupriya MG，Singh S，Hulyalkar NV，et al.Sphingolipid signaling modulates trans-endothelial cell permeability in dengue virus infected HMEC-1 cells[J].Prostaglandins Other Lipid Mediat，2018，136：44-54.

[21]Gorbunova EE，Simons MJ，Gavrilovskaya IN，et al.The Andes Virus Nucleocapsid Protein Directs Basal Endothelial Cell Permeability by Activating RhoA[J].mBio，2016，7（5）：e01747-16.

[22]Zhuang Z，Xiao-qin，Hu H，et al.Down-regulation of microRNA-155 attenuates retinal neovascularization via the PI3K/Akt pathway[J].Mol Vis，2015，21：1173-1184.

[23]Suo J，Zhao L，Wang J，et al.Influenza virus aggravates the ox-LDL-induced apoptosis of human endothelial cells via promoting p53 signaling[J].J Med Virol，2015，87（7）：1113-1123.

（2020-11-19收稿?責(zé)任編輯：魏慶雙）