藥物治療輸尿管結(jié)石研究進(jìn)展

石天昊 馮燕飛 王 堅(jiān) 呂伯東

輸尿管結(jié)石是泌尿外科的常見疾病，每11 個(gè)人中就有1 人患有泌尿系結(jié)石疾病，并且終生復(fù)發(fā)率約為50%[1]。輸尿管結(jié)石常伴有明顯癥狀，如腎絞痛和血尿，臨床治療原則為解除梗阻、保護(hù)腎功能。輸尿管結(jié)石治療方法有很多，如藥物排石治療（MET）、體外沖擊波碎石術(shù)（ESWL）、輸尿管鏡下碎石取石術(shù)等。對(duì)于許多患者來說，MET 是減少侵入性手術(shù)的一種方法，具有避免手術(shù)干預(yù)、患者醫(yī)從性高、降低患者費(fèi)用的優(yōu)點(diǎn)。歐亞聯(lián)盟2016 年建議提出，MET 的潛在益處最有可能出現(xiàn)在>5mm 的輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石中，對(duì)于較小的輸尿管結(jié)石，沒有足夠的證據(jù)證明能增加小結(jié)石的排出率[2]。近年來，人們?cè)絹碓街匾暸攀幬锏淖饔茫粩噙M(jìn)行臨床試驗(yàn)探究其意義。本文就不同藥物對(duì)結(jié)石排出的影響，綜述如下。

1 西藥排石治療

MET 主要通過促進(jìn)輸尿管平滑肌松弛來減輕其水腫和痙攣的程度，從而幫助排石。有研究發(fā)現(xiàn)，5mm 或更小的結(jié)石的自發(fā)排出率為71%～98%，而5～10mm 結(jié)石的自發(fā)排出率為25%～51%[3]。<5mm 的結(jié)石即使無藥物干預(yù)仍有較高的自發(fā)排出率，且藥物對(duì)<5mm 的結(jié)石自主排出率無明顯影響[4]，因此我們主要觀測(cè)5～10mm 結(jié)石藥物干預(yù)的效果。主要觀察指標(biāo)包括結(jié)石排出率、排出時(shí)間、止痛劑使用劑量以及藥物相關(guān)的副作用。

1.1 α-受體阻滯劑 常見的α-1 受體阻滯劑有坦索羅辛、阿夫唑嗪和賽洛多辛等。坦索羅辛是常用的選擇性α-1 受體阻滯劑，F(xiàn)edrigon 等[5]的一份問卷調(diào)查顯示，49%的急性腎絞痛患者在收住入院后嘗試使用坦索羅辛。臨床研究發(fā)現(xiàn)，坦索羅辛將較大結(jié)石的排出時(shí)間從（12.5±3.3）天縮短到（6.4±2.7）天，具有臨床意義[6]。坦索羅辛比非藥物干預(yù)對(duì)照組有更高的排石率，更短的結(jié)石排出時(shí)間以及較少的鎮(zhèn)痛劑需求，并且顯著緩解腎絞痛，同時(shí)，兩組之間的不良事件發(fā)生率沒有差異[7]。在PCNL 術(shù)前1 周使用坦索羅辛，與未經(jīng)坦索羅辛預(yù)處理的對(duì)照組（43%）相比，輸尿管鏡成功通過率（87%）增加了一倍以上[8]；術(shù)前使用坦索羅辛等α-受體阻滯劑，可降低最大輸尿管鏡插入力和隨之而來的輸尿管損傷風(fēng)險(xiǎn)[9]，因此即使MET 失敗需要手術(shù)干預(yù)，坦索羅辛也可增加手術(shù)的安全性和可行性。就排石率而言，與對(duì)照組比較，阿夫唑嗪排石效果明顯增加[10]，阿夫唑嗪與坦索羅辛在排石率、排石時(shí)間及總副作用上均無明顯差異[11]，但阿夫唑嗪組逆行射精比坦索羅辛組少70%，這表明阿夫唑嗪在治療患有輸尿管結(jié)石的男性患者時(shí)可能具有優(yōu)勢(shì)[10]。賽洛多辛是第一個(gè)被推薦用于輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的MET，對(duì)α 受體具有高選擇性，常用于下尿路癥狀，能顯著提高結(jié)石自發(fā)排出率，縮短排出時(shí)間，減少鎮(zhèn)痛需求和額外治療，并且除了逆行射精外，賽洛多辛和其他α-受體阻滯劑的副作用相當(dāng)[11]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于<6mm 的結(jié)石，賽洛多辛雖然沒有增加其排出率，但減少患者對(duì)鎮(zhèn)痛劑的需求，并且有效縮短排出時(shí)間[12]。與坦索羅辛相比，賽洛多辛的排石時(shí)間縮短了（2.33±0.78）天[11]。一項(xiàng)為期9 個(gè)月的三期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，賽洛多辛不僅排石有較好的療效，在改善夜尿癥、尿頻和尿液不完全排空癥狀方面比其他α-受體阻滯劑具有更好的療效，尿流動(dòng)力學(xué)特征相關(guān)數(shù)據(jù)也表明，賽洛多辛在膀胱出口梗阻改善方面具有更高的療效[13]。

1.2 鈣離子通道拮抗劑 鈣離子通道拮抗劑硝苯地平，其促進(jìn)排石的機(jī)制在于抑制內(nèi)源性前列腺素的合成和細(xì)胞外鈣離子流入平滑肌細(xì)胞，從而抑制其收縮，緩解痙攣，增強(qiáng)輸尿管的蠕動(dòng)能力，使結(jié)石向遠(yuǎn)端排出[14]。與對(duì)照組比較，硝苯地平組結(jié)石排出時(shí)間明顯減少，對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的需求減少，總有效率高達(dá)96.08%[5]。在一項(xiàng)比較坦索羅辛和硝苯地平對(duì)結(jié)石排出療效的研究中，發(fā)現(xiàn)坦索羅辛組、硝苯地平組和對(duì)照組排石率分別為76%、64%和36%，與對(duì)照組比較，硝苯地平組排出率較高，排出時(shí)間較短，平均鎮(zhèn)痛藥消耗量低[15]。硝苯地平也可作為ESWL 后的輔助治療，具有良好的療效、疼痛減輕和安全性[16]。目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究已證實(shí)，坦索羅辛、硝苯地平均有利于輸尿管結(jié)石的排出，兩者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相近，但硝苯地平療效不及坦索羅辛[17]。

1.3 磷酸二酯酶-5 抑制劑 他達(dá)拉非是一種PDE5抑制劑，作用于一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）途徑，增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP 的水平，誘導(dǎo)松弛[18]。研究發(fā)現(xiàn)，他達(dá)拉非用于5～10mm 輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石時(shí)，其排石率明顯高于坦索羅辛，且證明其安全、有效，耐受性好，副作用小，更大程度地減少腎絞痛的發(fā)作，減少鎮(zhèn)痛需求[19]。研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用他達(dá)拉非或聯(lián)合坦索羅辛治療輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石是安全、有效且耐受性好的[20]。另一試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，西洛多辛和他達(dá)拉非聯(lián)合應(yīng)用增加了輸尿管結(jié)石排出率，并顯著縮短排石時(shí)間，這種組合提供了更好的疼痛控制，無嚴(yán)重副作用[21]。因此，PDE5 抑制劑也可作為MET 藥物的選擇，但需要更多的研究來證實(shí)其有效性和安全性。

1.4 其他MET 藥物 米拉貝隆為選擇性β3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，臨床上常用于治療膀胱過度活動(dòng)癥，β-腎上腺素能受體存在于平滑肌和尿路上皮中，它們負(fù)責(zé)平滑肌的松弛，對(duì)于<6mm 的結(jié)石，米拉貝隆不能提高排石率[12]。但對(duì)于>6mm 的結(jié)石，米拉貝隆減少了患者對(duì)鎮(zhèn)痛劑的需求，使結(jié)石自發(fā)排出率增加，已被證明是一種有效、安全的治療方法，且不良反應(yīng)較少[3]。聯(lián)合用藥往往也有出色的效果，與單獨(dú)使用坦索羅辛比較，聯(lián)合使用菠蘿蛋白酶和α-受體阻滯劑（坦索羅辛）作為有癥狀和非復(fù)雜的輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的MET 是安全的，并獲得較高的結(jié)石排出率，對(duì)于較大的遠(yuǎn)端結(jié)石，這種排石效應(yīng)甚至更強(qiáng)[22]；坦索羅辛聯(lián)合硝苯地平治療也取得顯著療效[17]。

2 中醫(yī)藥治療

泌尿道結(jié)石屬中醫(yī)“石淋病”，中醫(yī)認(rèn)為，該病的發(fā)生與濕、熱、瘀、虛有關(guān)，結(jié)石使氣血阻滯不通，不通則痛，引起急性腎絞痛[23]。最常使用海金沙、金錢草、滑石、冬葵子、車前子等，以清熱、化濕、利尿?yàn)橹委熢瓌t[24]。大部分輸尿管結(jié)石屬于草酸鈣結(jié)石，金錢草能增強(qiáng)輸尿管蠕動(dòng)、減少腎集合系統(tǒng)內(nèi)草酸鈣結(jié)晶形成和堆積，使之變得松軟，從尿中排出更容易，金錢草還有利尿、抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。海金沙能顯著降低腎結(jié)石大鼠尿中的鈣、磷和尿酸水平，抑制腎集合系統(tǒng)內(nèi)草酸鈣結(jié)晶形成，同時(shí)增加排尿量[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，使用泌尿排石湯組的排石率明顯高于非藥物干預(yù)的對(duì)照組，且在血尿、腎絞痛等急性癥狀方面的評(píng)分也較對(duì)照組低[23]。臨床試驗(yàn)比較了單用坦索羅辛藥物治療與坦索羅辛聯(lián)合中藥排石顆粒治療，研究發(fā)現(xiàn)，坦索羅辛聯(lián)合中藥排石顆粒治療組具有更高的排石率、更短的結(jié)石排出時(shí)間以及更低的鎮(zhèn)痛需求[25]。郁超等[26]通過臨床研究觀察發(fā)現(xiàn)，使用周氏排石湯基本湯聯(lián)合周氏中醫(yī)導(dǎo)引排石操運(yùn)動(dòng)，治療1個(gè)月后，治療組總有效率高達(dá)76.7%。

中醫(yī)辨證，石淋分濕熱壅滯、氣滯血瘀、脾腎氣虛、腎陽(yáng)不足四大證型，眾多醫(yī)家在石淋病的治療上，辨證論治，充分體現(xiàn)了中醫(yī)治療的個(gè)體化差異。王竹芳與王靜茹[27]根據(jù)石淋病的病機(jī)，將石淋病分為濕熱并重型、腎陰不足型和腎氣虛弱型，分別選用自擬的“排石一、二和三號(hào)”方劑，總計(jì)治療輸尿管結(jié)石近400 例，均獲顯效。李加厚[28]以清熱代表方八正散合石葦散加減治療約200 例石淋病患者，總治療有效率達(dá)到81.0%；侯慶勛[29]認(rèn)為，石淋以膀胱濕熱為標(biāo)，腎氣虛為本，治療時(shí)應(yīng)遵循標(biāo)本兼治，在清熱利濕的基礎(chǔ)上，兼予以養(yǎng)腎補(bǔ)氣之藥物，患者獲益率明顯增高；程華與譚邦華[30]認(rèn)為，石淋病日久成瘀，瘀血是石淋病過程中的重要病理變化，主張以清熱利濕兼活血化瘀行氣之方劑，結(jié)合ESWL 治療石淋，均使患者獲益；張勇與胡森[31]認(rèn)為，正氣存內(nèi)，邪不可干，腎氣強(qiáng)，則無結(jié)石停滯，因此，遵循補(bǔ)氣、清熱、化瘀的治療原則，自擬益氣排石湯與八正散加減，在臨床中獲得顯著的成效。

3 小結(jié)與展望

MET 目的在于使輸尿管結(jié)石的排出率增加、排出時(shí)間縮短以及鎮(zhèn)痛劑消耗減少。與早期內(nèi)鏡取石治療相比，在使用MET 的患者中，與結(jié)石發(fā)作相關(guān)的間接成本較少、總醫(yī)療保健支出減少[32]。由于MET 主要依賴于藥物，1 個(gè)月的治療費(fèi)用不到輸尿管鏡和沖擊波碎石術(shù)的費(fèi)用的1/20。用MET 進(jìn)行治療，雖然會(huì)增加患者重復(fù)就診的概率，但是可以減少手術(shù)干預(yù)及其伴隨的風(fēng)險(xiǎn)[33]。而中西醫(yī)結(jié)合治療可以在病、證與人體交叉的體系中，體現(xiàn)“以人為本”“因人制宜”的思想，將辨病、辨證兩者的治療優(yōu)勢(shì)最大化，體現(xiàn)“快治慢養(yǎng)”的治療手段以及“標(biāo)本兼治”的治療原則。對(duì)突破辨證論治思維定勢(shì)，拓展臨床思維空間，充實(shí)和豐富臨床診療體系，具有重大啟發(fā)和重要價(jià)值，勢(shì)必會(huì)成為未來治療的趨勢(shì)。同時(shí)聯(lián)合用藥的有效性也得到了證實(shí)。

總之，對(duì)于輸尿管結(jié)石，因?yàn)镸ET 帶來了更短的結(jié)石排出時(shí)間、更少的疼痛、更低的成本以及手術(shù)干預(yù)更高的有效性和安全性，應(yīng)常規(guī)用于臨床治療。