從腦皮通路探討心理應(yīng)激與銀屑病發(fā)病的病理機(jī)制

王曉旭 ，肖士菊 ，呂宏蓬 ，李亞帆 ，張廣中

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

銀屑病是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病，對(duì)患者的身心健康及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。臨床調(diào)查表明，焦慮、抑郁等不良情緒往往伴隨著銀屑病的始終，是銀屑病遷延難愈的原因之一[1]。有研究表明，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸是感知心理應(yīng)激（社會(huì)環(huán)境不佳，抑郁、焦慮、煩躁、驚恐等不良情緒）的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可與皮膚中存在的等效的HPA軸相互影響構(gòu)成“腦-皮”軸，并通過釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和糖皮質(zhì)激素（GC）等與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的內(nèi)分泌激素和某些神經(jīng)介質(zhì)，如P物質(zhì)（SP）和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）參與應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)[2]。這些應(yīng)激介質(zhì)的釋放可使皮膚中的肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生一系列炎性反應(yīng)，同時(shí)釋放炎性因子激活輔助性T細(xì)胞（Th）17加重皮損表現(xiàn)，與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)有密切關(guān)系，在銀屑病皮損的持續(xù)存在中起到了維持的作用[3]。因此“腦-皮”通路可能是探究心理應(yīng)激誘發(fā)或加重銀屑病作用機(jī)制的重要線索，為探尋銀屑病伴焦慮、抑郁狀態(tài)患者的治療方向提供了思路?，F(xiàn)就從腦皮通路探討心理應(yīng)激與銀屑病發(fā)病的病理機(jī)制予以綜述。

1 HPA軸與腦皮通路的形成

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)不良情緒的壓力超過了人體所能承受的范圍，便會(huì)出現(xiàn)心理應(yīng)激反應(yīng)。HPA軸是大腦感知應(yīng)激的關(guān)鍵所在，并能夠?qū)?yīng)激做出一系列調(diào)整使人體能夠適應(yīng)這些應(yīng)激反應(yīng)。在應(yīng)激反應(yīng)中，下丘腦中的神經(jīng)元分泌CRH，繼而與腦垂體中的CRH-R1結(jié)合，并刺激促腎上腺皮質(zhì)激素衍生神經(jīng)肽的分泌，其中包括ACTH。ACTH通過血流進(jìn)入腎上腺皮質(zhì)的外層，與黑皮素受體2（MC2-R）結(jié)合，促進(jìn)GC的生成，包括皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮[4]。此外，在應(yīng)激狀態(tài)下，HPA軸亦可分泌某些神經(jīng)介質(zhì)，如SP和NGF等[2]。這些應(yīng)激介質(zhì)共同參與應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)，并通過交感神經(jīng)系統(tǒng)觸發(fā)皮膚對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)。

皮膚中存在與HPA軸功能等同的“外周HPA軸”系統(tǒng)，CRH、ACTH及其受體可在皮膚細(xì)胞中產(chǎn)生[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病所伴隨的某些病理改變可刺激表皮和毛囊的角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂細(xì)胞、黑素細(xì)胞及肥大細(xì)胞等分泌CRH，且CRH-R1在表皮、真皮及皮下各主要細(xì)胞群中均可表達(dá)，皮膚中的某些細(xì)胞，如毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞和乳頭成纖維細(xì)胞中亦存在CRH-R2的表達(dá)[5]。此外，皮膚中ACTH和皮質(zhì)酮的生成可由CRH經(jīng)環(huán)腺苷酸（cAMP）途徑作用于人黑素細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)[6]。應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)介質(zhì)，如SP可由皮膚中的感覺纖維分泌，參與應(yīng)激的調(diào)節(jié)。NGF的高親和力受體酪氨酸激酶結(jié)合受體（TrK）和p75在皮膚肥大細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和黑素細(xì)胞中亦有表達(dá)。故認(rèn)為，皮膚可通過某些細(xì)胞分泌CRH、ACTH、皮質(zhì)酮、NGF和SP等應(yīng)激介質(zhì)參與外周應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)，達(dá)到與中樞HPA軸同等效應(yīng)。與此同時(shí)，皮膚將其所接受的外周應(yīng)激反應(yīng)通過脊髓傳送至大腦，再次由中樞HPA軸所感知，并產(chǎn)生應(yīng)激介質(zhì)參與調(diào)節(jié)。

綜上，腦與皮膚中都存在與感知應(yīng)激密切相關(guān)的HPA軸系統(tǒng)，并通過分泌某些應(yīng)激介質(zhì)參與應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)。另一方面，大腦內(nèi)的“中樞HPA軸”和存在于皮膚中的“外周HPA軸”可通過應(yīng)激介質(zhì)和神經(jīng)系統(tǒng)相互影響，構(gòu)建了一條腦與皮膚相互影響的通路系統(tǒng)，被稱為“腦-皮”軸，是心理應(yīng)激加重或誘發(fā)銀屑病皮損表現(xiàn)的潛在病理機(jī)制。

2 在應(yīng)激作用下腦皮通路軸釋放的應(yīng)激介質(zhì)可加重銀屑病

CRH是HPA軸在感知應(yīng)激后最先釋放的激素，是應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)控因子與銀屑病皮損的發(fā)展密切相關(guān)。Theoharides等[7]發(fā)現(xiàn)，利用CRH可誘導(dǎo)小鼠皮膚的神經(jīng)源性反應(yīng)，加重皮膚炎性反應(yīng)表現(xiàn)。Cemil等[8]通過臨床研究亦發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，在銀屑病患者的皮膚活組織檢查中發(fā)現(xiàn)CRH-R1的表達(dá)顯著增加，且與銀屑病皮損面積與嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分呈正相關(guān)（P=0.001，r=+0.572）。此外，CRH還可促進(jìn)皮膚中成纖維細(xì)胞和黑素細(xì)胞的增殖，并刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）-6在銀屑病皮損進(jìn)展中起重要作用。ACTH可由真皮成纖維細(xì)胞和黑素細(xì)胞在CRH刺激下產(chǎn)生，并通過刺激皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IL-18，進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，促進(jìn)Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生[9]。皮質(zhì)醇是人類的主要應(yīng)激激素，其受體在皮膚細(xì)胞中普遍存在，ACTH可促進(jìn)其產(chǎn)生[2]。在應(yīng)激條件下，皮質(zhì)醇水平上調(diào)對(duì)免疫系統(tǒng)有重要影響，包括抗原表達(dá)、淋巴細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞因子和抗體的分泌等，不可避免地加重銀屑病的發(fā)展。

NGF是調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)之一，參與銀屑病皮損的形成及發(fā)展。Trk A是NGF的功能性受體，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，當(dāng)其與NGF結(jié)合后，可激活酪氨酸激酶信號(hào)傳遞系統(tǒng)，從而啟動(dòng)細(xì)胞活性。Matsumura等[10]通過免疫組化法研究受體TrkA和NGF在皮膚病中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)TrkA的過表達(dá)可增強(qiáng)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，在銀屑病皮損形成及發(fā)展中起重要作用。Raychaudhuri等[11]發(fā)現(xiàn)NGF受體TrkA阻滯劑可顯著改善小鼠移植性銀屑病斑塊，進(jìn)一步證實(shí)NGF在銀屑病發(fā)病中的關(guān)鍵作用。在應(yīng)激反應(yīng)下，NGF可通過激活T淋巴細(xì)胞和誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)趨化因子促進(jìn)炎性反應(yīng)[12]。SP是人類最早研究的一種神經(jīng)肽，是應(yīng)激反應(yīng)的重要調(diào)控因子之一，且在銀屑病斑塊中高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，SP能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖，產(chǎn)生細(xì)胞因子介導(dǎo)炎性反應(yīng)，如誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子從單核細(xì)胞和T細(xì)胞中釋放IL-1、IL-6和IL-12等導(dǎo)致T細(xì)胞增殖和炎性浸潤(rùn)[13]。

綜上，大腦與皮膚通過HPA軸建立了一種雙向聯(lián)系。具體表現(xiàn)為，大腦可通過HPA軸對(duì)情志因素進(jìn)行感知并可分泌與調(diào)節(jié)情志相關(guān)的內(nèi)分泌激素和神經(jīng)介質(zhì)作用于皮膚，而皮膚亦可將皮損和異常感覺等刺激信號(hào)通過HPA軸傳給大腦，從而促使大腦感知由皮膚傳遞的信號(hào)并作出反應(yīng)，造成惡性循環(huán)。這是否是造成銀屑病等皮膚病遷延難愈，反復(fù)發(fā)作的主要原因，需要醫(yī)者們進(jìn)一步探討。

3 應(yīng)激介質(zhì)激活肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生促炎作用

肥大細(xì)胞屬于固有免疫系統(tǒng)，其于皮膚中主要分布于真皮上層并靠近血管、皮膚附屬器及神經(jīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞能夠在炎性反應(yīng)中保持較高水平并與銀屑病皮損的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[25]。在銀屑病斑塊形成的早期階段即可發(fā)生肥大細(xì)胞在皮膚中的聚集現(xiàn)象，并分泌 IL-1β、IL-8、IL-22、IL-17和腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎性因子介導(dǎo)炎性反應(yīng)[14]。其中，CRH能夠通過CRH-R1激活肥大細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒，產(chǎn)生IL-8、IL-22、和IL-17等促炎因子介導(dǎo)炎性反應(yīng)[15]。其還導(dǎo)致選擇性分泌VEGF促進(jìn)血管內(nèi)皮的生成，在銀屑病皮損惡化中起重要作用。SP可通過與神經(jīng)激肽-1受體結(jié)合，激活皮膚中的肥大細(xì)胞釋放TNF-α、組胺、白三烯B4、前列腺素并促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖[16]。此外，SP的顯著增加還能誘導(dǎo)肥大細(xì)胞表達(dá)CRH-R1，參與CRH對(duì)肥大細(xì)胞脫顆粒的促進(jìn)過程，顯示與CRH的協(xié)同作用。NGF作為系統(tǒng)性應(yīng)激反應(yīng)中釋放的關(guān)鍵生長(zhǎng)因子，能夠與高親和力TrkA、TrkB和TrkC結(jié)合，促進(jìn)肥大細(xì)胞成熟、存活、增殖和脫顆粒釋放炎性細(xì)胞因子（如TNF-α、組胺、白三烯B4等）加重銀屑病的炎性反應(yīng)[17]。說(shuō)明肥大細(xì)胞在心理應(yīng)激促進(jìn)銀屑病炎性反應(yīng)中起到媒介作用。

4 肥大細(xì)胞脫顆粒釋放炎性因子激活Th17細(xì)胞

目前認(rèn)為，CD4+T淋巴細(xì)胞功能異常在銀屑病發(fā)病中至關(guān)重要，其中Th17細(xì)胞有獨(dú)立的分化和發(fā)育調(diào)節(jié)機(jī)制，在自身免疫性疾病和機(jī)體防御反應(yīng)中有重要意義。臨床研究顯示，相比于健康人群，銀屑病患者外周血中的Th17水平顯著增高，且與病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而肥大細(xì)胞可參與Th17細(xì)胞的增殖過程，且起促進(jìn)作用。例如，Suurmond等[18]用活化的肥大細(xì)胞上清液培養(yǎng)CD4+T細(xì)胞證實(shí)肥大細(xì)胞能夠特異性增加Th17細(xì)胞的數(shù)量。肥大細(xì)胞所分泌的IL-17是Th17細(xì)胞的主要效應(yīng)因子，可促進(jìn)Th17細(xì)胞的活化，并在募集和激活嗜中性粒細(xì)胞方面起重要作用。IL-6除自身的促炎作用外，還可通過酪氨酸酶殘基gp130激活轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT）3，在Th17早期活化中起重要作用[4]。且在銀屑病患者血清中IL-6水平高于健康人并與IL-17呈高度正相關(guān)。有研究資料指出，IL-23能夠誘導(dǎo)幼稚CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，參與維持Th17細(xì)胞分化后期的成熟穩(wěn)定，并促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-17和IL-6[19]。以上研究表明，Th17細(xì)胞在銀屑病進(jìn)展中起重要作用，且肥大細(xì)胞能夠特異性促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖，其所分泌的促炎因子IL-6、IL-17和IL-23在促進(jìn)Th17細(xì)胞活化中起協(xié)同作用。

綜上，應(yīng)激介質(zhì)的釋放可通過激活肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生促炎作用，從而進(jìn)一步加重銀屑病的炎性反應(yīng)。而肥大細(xì)胞脫顆粒所釋放的炎性因子又可進(jìn)一步激活Th17細(xì)胞產(chǎn)生促炎作用。由此筆者可以將這一過程歸納為：在應(yīng)激作用下HPA軸所釋放的應(yīng)激介質(zhì)激活肥大細(xì)胞脫顆粒釋放炎性因子，從而激活Th17細(xì)胞介導(dǎo)銀屑病的炎性反應(yīng)。

5 小結(jié)

目前將銀屑病歸類于心身疾病的范疇，導(dǎo)致該病反復(fù)發(fā)作的重要因素是心理因素，其中以焦慮、抑郁等心理最為突出。近年來(lái)關(guān)于HPA軸介導(dǎo)心理應(yīng)激損傷機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究已大量出現(xiàn)，提出了“腦-皮”軸的概念及以“腦-皮”軸為主的銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的大方向。大量研究結(jié)果已驗(yàn)證，應(yīng)激狀態(tài)可激活大腦和皮膚中的HPA系統(tǒng)并分泌應(yīng)激介質(zhì)形成大腦與皮膚相互聯(lián)系的“腦-皮”軸。這些應(yīng)激介質(zhì)的釋放可激活肥大細(xì)胞脫顆粒分泌促炎因子，介導(dǎo)銀屑病的炎性反應(yīng)，加重皮損表現(xiàn)。最后，肥大細(xì)胞所分泌的炎性因子如IL-6、IL-17、IL-23等又可促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖分化，在銀屑病炎性反應(yīng)中有重要意義。因此筆者認(rèn)為，心理應(yīng)激誘發(fā)或加重銀屑病的作用機(jī)制是由：應(yīng)激刺激→HPA軸釋放應(yīng)激介質(zhì)→肥大細(xì)胞脫顆?！鶷h17細(xì)胞活化的聯(lián)級(jí)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。值得注意的是，皮膚所發(fā)生的一系列癥狀體征如瘙癢、紅斑、鱗屑等，都可由皮膚外周的HPA系統(tǒng)感知，并通過背根神經(jīng)節(jié)和脊髓傳至中樞系統(tǒng)，再次激活中樞HPA軸系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而構(gòu)成惡性循環(huán)，導(dǎo)致銀屑病反復(fù)發(fā)作，遷延難愈。目前銀屑病的發(fā)病機(jī)制還尚無(wú)定論且未有任何一種治療方法能夠完全治愈銀屑病。未來(lái)，需進(jìn)一步研究“腦-皮”軸在銀屑病發(fā)病過程中的作用及與下游效應(yīng)器之間的聯(lián)系，為銀屑病的治療提供依據(jù)。