酸棗仁的化學成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進展

韓鵬，李冀，胡曉陽，付強，胡新穎

(黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

酸棗仁(Semenziziphispinosae，SZS)為鼠李科灌木植物酸棗(ZiziphusjujubaMill.Var.spinosa(Bunge) Hu ex H.F.Chou)的干燥成熟種子[1]，于秋末冬初時令采摘質(zhì)量為佳，將所采摘的成熟酸棗果實，除掉果肉和核殼，留下成熟的種子，自然曬干而成酸棗仁，別稱棗仁、酸棗核[2]。酸棗仁有生、炒兩用，如明代李時珍《本草綱目》載：“熟用療膽虛不得眠，煩渴虛汗之癥；生用療膽熱好眠，皆足厥陰少陽藥也?！背釛椚释?，酸棗的根、葉、肉等部位也均可入藥使用，且據(jù)入藥部位不同而藥效有異。隨著現(xiàn)代科學技術(shù)的發(fā)展，對酸棗仁的認識也不斷深入、精細，本文從酸棗仁的化學成分、藥理作用及臨床應(yīng)用三個方面對酸棗仁近年來的研究進展做一綜述。

1 酸棗仁的化學成分

酸棗仁是酸棗藥用較重要的部位，故對其研究較為深入，據(jù)不完全統(tǒng)計目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)酸棗仁中成分達120余種[3]，毛怡寧等[4]基于UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS 技術(shù)對酸棗仁中化學成分進行定性分析，通過結(jié)合質(zhì)譜數(shù)據(jù)及既往文獻數(shù)據(jù)，共鑒定、推斷出近28種具有生物活性的物質(zhì)。目前從酸棗仁中已分離得到黃酮類化合物、皂苷及三萜類化合物、生物堿、脂肪油(大部分為不飽和脂肪酸)、甾體化合物、酚酸化合物、維生素C、多種氨基酸和微量元素等化學成分等。

1.1 皂苷及三萜類化合物

酸棗仁皂苷是酸棗仁成分中含量較高，藥理作用廣泛的一種成分，其結(jié)構(gòu)與三七皂苷、人參皂苷較為相似。主要包括達瑪烷型三萜類化合物和羽扁豆烷型三萜類化合物。達瑪烷型三萜皂苷類發(fā)現(xiàn)的較早，研究的也較多，目前發(fā)現(xiàn)有酸棗仁皂苷A、酸棗仁皂苷B、酸棗仁皂苷A1、酸棗仁皂苷 C、酸棗仁皂苷B1、乙酰酸棗仁皂苷B、原酸棗仁皂苷A、原酸棗仁皂苷B、原酸棗仁皂苷B1、酸棗仁皂苷 G、酸棗仁皂苷H、酸棗仁皂苷E等[5]。羽扇豆烷型三萜類化合物主要有白樺脂酸(betullinic acid)、白樺脂醇(betulin)、美洲茶酸(cean-othic acid)、麥珠子酸(alphitolic acid)、白樺脂酸甲酯(methyl betulinate)、羅珠子酸甲酯等[6]。

1.2 黃酮類化合物

黃酮類化合物是酸棗仁成分組成中重要的活性成分，屬于黃酮碳苷(falvone-C-glucoside)類化合物，其在酸棗仁中的單體主要以各種斯皮諾素(spinosin)和當藥素(swer-tisin)的形式體現(xiàn)[7]。目前從酸棗仁中提取出來的黃酮類化合物有斯皮諾素、當藥素、芹菜素、葛根素、酸棗黃素、角型呋喃黃酮鼠李糖苷等[8]。

1.3 生物堿類化合物

酸棗仁中主要含有異喹啉生物堿和環(huán)肽生物堿兩種。目前酸棗仁中已經(jīng)鑒定出的生物堿包括有歐鼠李葉堿、酸李堿、荷葉堿、原荷葉堿、去甲荷葉堿、阿樸菲類生物堿、去甲異紫堇定、棗仁堿、安木非賓堿、木蘭花堿、右旋衡州烏藥堿、N-甲基巴婆堿、5-羥基-6-甲氧基去甲阿樸啡、酸棗仁環(huán)肽、環(huán)肽類生物堿 jubanine-E以及具有多種藥理活性的木蘭堿[9]。

1.4 脂肪酸類化合物

酸棗仁作為仁類中藥，其脂肪酸含量高達32%，王翠艷等[10]研究發(fā)現(xiàn)其中不飽和脂肪酸占80.20%，包括花生酸、花生烯酸、豆蔻酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、木焦油酸、油酸、亞油酸、十五碳酸、十六烯酸和二十二碳酸等[11]。

1.5 其他化合物

此外，酸棗仁中還含有甾體化合物胡蘿卜苷、酚酸小分子化合物阿魏酸、維生素C、酸棗多糖、金屬元素[12](K、Na、Ca、Mn、Mg、Fe、Ni、Cr、Cu等)、人體必需的氨基酸(酪氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、蘇氨酸等)以及植物醇[13]。

通過對酸棗仁化學成分的研究探討，有利于對其藥效活性部位進行篩選，化學成分又為藥物藥理作用及臨床應(yīng)用的物質(zhì)基礎(chǔ)，化學成分的清晰程度決定了藥理作用及臨床應(yīng)用的機制明確程度。肖鳳琴[14]通過藥物化學分離提取等技術(shù)，分離純化得到了酸棗仁改善睡眠活性部位最佳精制物，為更好地開發(fā)利用酸棗仁奠定了理論基礎(chǔ)。

2 酸棗仁的藥理作用

2.1 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

2.1.1 鎮(zhèn)靜催眠作用

早期學者們認為酸棗仁中皂苷類化合物和黃酮類化合物是酸棗仁起鎮(zhèn)靜催眠作用的主要成分。研究表明酸棗仁中的皂苷類化合物可以對小鼠的中樞起到抑制作用，從而降低小鼠的自主活動能力，進而增加小鼠睡眠時間，增加小鼠睡眠深度，此外還能調(diào)節(jié)小鼠的睡眠參數(shù)、神經(jīng)遞質(zhì)和受體。翟旭峰等[15]研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁可以對失眠大鼠的覺醒時間縮短，并且對失眠大鼠的慢波睡眠時間延長，且酸棗仁的抗失眠作用隨著酸棗仁劑量增加而增強。近年來，趙啟鐸[16]研究表明，除皂苷類和黃酮類外，酸棗仁油有直接促進催眠的作用，且不會產(chǎn)生耐受現(xiàn)象。呂建偉等[17]發(fā)現(xiàn)酸棗仁單體成分或藥物制劑主要通過神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子發(fā)揮抗失眠的作用。

2.1.2 抗驚厥作用

胡明亞[18]研究表明，酸棗仁水溶性提取物可明顯降低由戊四氮引起的小鼠陣攣性驚厥發(fā)生率及死亡率, 可延長士的寧所致的驚厥潛伏期。趙連紅等[19]研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁總生物堿組及環(huán)肽生物堿對于小鼠出現(xiàn)驚厥的時間及死亡時間均明顯延長。

2.1.3 抗抑郁、抗焦慮作用

朱鐵梁等[20]通過采用小鼠懸尾實驗、空場實驗及拮抗利血平所致的體溫降低實驗, 證明了酸棗仁總生物堿具有一定的抗小鼠抑郁作用。尚立芝等[21]觀察到酸棗仁湯加味可顯著改善慢性抑郁大鼠行為學，其機制可能與調(diào)節(jié)蛋白表達水平有關(guān)。左軍等[22]通過酸棗仁對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥細胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子三個方面的影響研究證實了酸棗仁的抗抑郁作用機理。王守勇等[23]通過采用國際上通用的焦慮動物模型即高架十字迷宮模型造模，結(jié)果表明酸棗仁水溶液提取物中的多糖和黃酮類成分, 可能是起到抗焦慮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2 對心血管系統(tǒng)的作用

2.2.1 抗心律失常、抗心肌缺血及強心的作用

鄧偉等[24]研究表明，酸棗仁中的單體成分酸棗仁皂苷A作為一種鈣離子通道阻滯劑，通過影響大鼠單個心室肌細胞L-型鈣通道，達到抗實驗性快速心律失常的作用。黃宜生等[25]研究表明酸棗仁皂苷A可能通過上調(diào) Bcl-2和下調(diào) Bax 蛋白表達，從而對心肌缺血再灌注造成的損傷及再灌注造成的心律失常起到一定的保護作用。此外還發(fā)現(xiàn)酸棗仁油可以發(fā)揮正性肌力作用，具有增強肌力的作用，其作用機制與增加單位時間內(nèi)鈣離子內(nèi)流的速率有關(guān)。

2.2.2 改善血液流變學的作用

張瑋等[26]通過旋轉(zhuǎn)筒血液儀式黏度汁、體外血栓形成儀等研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁總皂苷可以起到降低血小板黏附率的作用，可以降低體外血栓指數(shù)，改善高黏大鼠的血液流變，即能起到較好的活血化瘀作用。

2.2.3 降血壓、降血脂、防止動脈粥樣硬化的作用

劉鑫鈺等[27]研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁總皂甙可能通過其對心血管的調(diào)節(jié)作用及降低血脂等方面而對原發(fā)性高血壓大鼠的血壓起到降低的作用。吳玉蘭[28]研究表明酸棗仁炮制品中的總皂苷在實驗大鼠中具有降脂作用，能有效的針對高脂血癥起到一定的積極治療作用，此外還可促進脂蛋白的循環(huán)過程，降低膽固醇在血管壁黏附的風險。楊雪等[29]研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁的活性成分酸棗仁皂苷A可以降低心肌細胞凋亡率，改善心功，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生過程。

2.3 其他藥理作用

2.3.1 抗炎作用

陳雯等[30]研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁油對于抗凝血藥所引起的大鼠耳部炎性水腫有明顯的抑制作用，通過抑制毛細血管的通透性從而對皮膚炎癥的吸收起到促進作用。

2.3.2 增強免疫及抗腫瘤作用

劉秀英等[31]研究表明水蘇糖及酸棗仁提取物可明顯提高小鼠的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、增加抗體生成細胞數(shù)及提升NK細胞活性，從而起到增強免疫的作用。杜遠東等[32]研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁油可升高小鼠的脾指數(shù)和胸腺指數(shù)，對S180實體肉瘤小鼠的瘤體生長起到抑制作用，抑瘤率為58.21%。

2.3.3 抗脂質(zhì)過氧化作用

SOD是機體中有防御作用的抗氧化酶，有阻礙生物膜過氧化，在預(yù)防衰老的過程中起到重要的作用。邱麒[33]研究表明酸棗仁總皂苷可提高SOD的活性，從而降低自由基對膜的損傷程度。李澤等[34]通過采用ABTS、DPPH和FRAP三種方法初步闡明了酸棗仁發(fā)酵后抗氧化活性增強的機制。

2.3.4 改善學習記憶能力作用

王麗娟等[35]通過采用避暗法和迷津法觀察酸棗仁黃酮對記憶障礙小鼠學習記憶能力的改善作用，結(jié)果顯示酸棗仁黃酮降低小鼠的錯誤率，證實酸棗仁黃酮對小鼠的學習記憶能力有促進改善作用。張紅石等[36]通過給睡眠剝奪小鼠進行酸棗仁加鋅合劑灌胃后觀察發(fā)現(xiàn)酸棗仁加鋅合劑不僅能改善因睡眠剝奪引起的小鼠學習記憶能力低下，還能使得小鼠已獲得的學習記憶能力得以較好的保持。

酸棗仁藥物化學成分復雜，通過對其藥理作用的研究，可對其作用途徑及作用靶點形成一定的認知，這也是為以后指導新藥臨床應(yīng)用及原藥臨床新用的基礎(chǔ)。此外，酸棗仁單體藥理作用的明確對于該藥在中藥方劑及藥物制劑中的作用亦有幫助。

3 酸棗仁的臨床應(yīng)用

3.1 失眠

酸棗仁湯為治療虛勞虛煩不得眠之經(jīng)典方劑，宋詠梅等[37]通過對從《內(nèi)經(jīng)》至 1911 年刊行的中醫(yī)文獻中失眠方劑進行檢索統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)酸棗仁出現(xiàn)的頻次最高。楊培樹等[38]通過對60例失眠患者進行隨機分成兩組，并分別采用常規(guī)藥物和酸棗仁湯治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組療效高于對照組，治療失眠效果理想。劉晨曦[39]研究發(fā)現(xiàn)加味酸棗仁湯聯(lián)合西藥(艾司唑侖片)能夠有效改善患者的睡眠質(zhì)量及覺醒周期，且安全性高。歐巧玲等[40]研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯在失眠患者治療中效果顯著，總有效率為92.16%，明顯高于使用阿普唑侖的對照組。近代亦不乏中醫(yī)大家臨證辨治失眠應(yīng)用酸棗仁的例子。如國醫(yī)大師段富津臨床時無論辨證是痰熱內(nèi)擾之不寐、心虛膽怯之不寐、氣血虧虛之不寐亦或是肝郁氣滯之不寐，均加入炒酸棗仁以助安神之力[41]。李冀教授運用“悟變”的理念思維以酸棗仁湯化裁對肝血不足型不寐患者進行辨治[42]，亦是其“方無至方，方以效論”的彰顯[43]。

3.2 焦慮癥

李素英等[44]通過對100 例焦慮性失眠患者隨機分為對照組和研究組，對照組采用佐匹克隆藥物治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上采用加味酸棗仁湯治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組患者的不良事件發(fā)生率低于對照組，研究組患者的焦慮狀態(tài)較對照組緩解明顯，且證實加味酸棗仁湯可提高焦慮患者體內(nèi)的5-羥色胺和多巴胺水平。

3.3 抑郁癥

張玉紅等[45]通過運用酸棗仁湯加減對48例更年期抑郁癥的患者進行臨床觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過采用酸棗仁湯加減方式進行治療的治療組有效率為92%，高于用黛力新治療方式的對照組的71%，提示運用酸棗仁湯化裁加減可有效減輕患者更年期抑郁癥的臨床癥狀，提高治愈率。李耀洋等[46]研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯能夠改善抑郁患者PSQI評分和SDS評分，且與歸脾湯或逍遙散合方使用后治療抑郁癥的效果更為明顯。

3.4 神經(jīng)衰弱

羅金文[47]通過對86例神經(jīng)衰弱患者予以加味酸棗仁湯治療，結(jié)果顯效58例，有效22例，無效6例，總有效率93%，提示加味酸棗仁湯治療神經(jīng)衰弱效果較好。寧宏[48]認為酸棗仁因其具有養(yǎng)心安神、鎮(zhèn)靜催眠的功用，故常用治以潮熱盜汗、耳鳴耳聾、心神不寧為特征的神經(jīng)衰弱，且劑型較多，如酸棗仁湯、棗仁合劑、酸棗仁粉等。

3.5 其他臨床應(yīng)用

王妍等[49]利用數(shù)據(jù)挖掘的方法探討酸棗仁在現(xiàn)代臨床應(yīng)用上的量效關(guān)系，通過對2006年—2016年近10年期間的文獻資料進行統(tǒng)計匯總整理，最終得出酸棗仁在現(xiàn)代臨床上所涉及的常用量有10 g,12 g,15 g,20 g,24 g,25 g,30 g,50 g，主治疾病涉及41種，包括不寐、心悸、更年期綜合征、神經(jīng)衰弱、健忘、神經(jīng)性頭痛、緊張性頭痛、早泄、高血壓等，通過數(shù)據(jù)挖掘能客觀地反映出酸棗仁在臨床應(yīng)用的量效關(guān)系，有助于推動其在臨床的應(yīng)用。

4 小結(jié)

以酸棗仁養(yǎng)心安神效力較好，往往為歷代醫(yī)家所喜愛，其中廣為人知的酸棗仁湯即是以酸棗仁為主要藥物，用治不寐，其效頗佳[50]。人是一個有機的整體，藥物作用于人體也是周運全身而發(fā)揮作用的，亦是中醫(yī)整體觀念的體現(xiàn)?；瘜W成分是藥理作用的基礎(chǔ)，而臨床應(yīng)用又是藥理作用的直白體現(xiàn)，三者環(huán)環(huán)相扣，層層遞進，缺一不可，文章通過對酸棗仁的化學成分方面，包括皂苷及三萜類化合物、黃酮類化合物、生物堿類化合物、脂肪酸類化合物等；酸棗仁的藥理作用方面，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用、對心血管系統(tǒng)的作用等；酸棗仁的臨床應(yīng)用方面，包括失眠、焦慮癥、抑郁癥、神經(jīng)衰弱等三個方面進行綜合簡述，發(fā)現(xiàn)酸棗仁成分復雜，藥理作用廣泛，可作用于機體多個部位[51]，通過現(xiàn)代的方法，對其進行研究，以期能夠為酸棗仁及酸棗仁的有效成分的精準應(yīng)用且能更好的適用于現(xiàn)代疾病提供參佐，此亦是古為今用的體現(xiàn)。目前對于酸棗仁的研究雖然取得了一定的進展，但似乎僅局限于單體成分的提取與動物實驗研究，缺乏系統(tǒng)分離與整體觀念的指導，其中還有不少方面處于空白階段，亟待填補。隨著現(xiàn)代科技儀器、技術(shù)、方法的不斷進步發(fā)展，相信對酸棗仁的化學成分、藥理作用、毒理作用、量效關(guān)系、構(gòu)效關(guān)系等方面的研究脈絡(luò)將愈發(fā)清晰、精細，其臨床應(yīng)用前景較為廣闊。