中醫(yī)藥對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者糖皮質(zhì)激素副作用緩解機(jī)制研究進(jìn)展

金舒純，茅建春

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種臨床表現(xiàn)多樣、累及多系統(tǒng)與多臟器的自身免疫性疾病，除皮膚、關(guān)節(jié)的外部損害外還可見(jiàn)腎、心、肺等內(nèi)部損害，多見(jiàn)于育齡期女性，以大量自身抗體及補(bǔ)體激活及免疫復(fù)合物的沉積為特征[1]，發(fā)病機(jī)制尚未明確。SLE在古代中醫(yī)文獻(xiàn)中沒(méi)有準(zhǔn)確的命名，古代醫(yī)家多根據(jù)其臨床表現(xiàn)及特征命名，有“鬼臉瘡”“赤丹”“陰陽(yáng)毒”等，如《金匱要略·百合狐惑陰陽(yáng)毒病脈證治第三》中描述為“陽(yáng)毒之為病，面赤斑斑如錦紋，咽喉痛……陰毒之為病，面目青，身痛如被仗，咽喉痛”。近代醫(yī)家根據(jù)紅斑狼瘡特征性的蝶狀紅斑在《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中將“紅蝴蝶瘡”統(tǒng)一為紅斑狼瘡的中醫(yī)病名。而SLE的其他癥狀如關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、腎炎水腫等也可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹病”“虛勞”“溫病”“水腫”等范疇[2]。

1 SLE與糖皮質(zhì)激素

目前SLE的治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑及細(xì)胞靶向治療。其中，糖皮質(zhì)激素強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用使其始終處于SLE的一線基礎(chǔ)用藥[3]。免疫抑制劑有甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤(AZA)、環(huán)磷酰胺(CTX)、霉酚酸酯(MMF)、來(lái)氟米特(LEF)、環(huán)孢素(CsA)、他克莫司(FK506)等，通過(guò)不同途徑干擾人體代謝途徑行使免疫抑制。細(xì)胞靶向治療及生物制劑最常用于危重及難治型SLE，但單一的細(xì)胞靶點(diǎn)治療或生物制劑治療對(duì)于涉及多種免疫細(xì)胞及環(huán)節(jié)的SLE治療效果難以持久，臨床目前尚處于初步階段。雖然糖皮質(zhì)激素強(qiáng)大的免疫抑制作用可減少或延緩疾病的進(jìn)展與器官損害，但由于SLE病程遷延，病情反復(fù)，長(zhǎng)期使用可造成感染、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、情緒障礙、皮膚萎縮、滿月臉、水牛背等較多不良反應(yīng)[4]，與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的日劑量、總劑量及時(shí)間呈正相關(guān)[5-6]，在某些情況下可能超過(guò)疾病本身的損害[7]。中醫(yī)多認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是“純陽(yáng)”“陽(yáng)熱”燥烈之品，在生理劑量可發(fā)揮“少火生氣”“少火之氣壯”，維持人體正常生命活動(dòng)[4]，但長(zhǎng)期使用或超出生理劑量便會(huì)表現(xiàn)為“陽(yáng)亢”“外火”，長(zhǎng)期使用不僅會(huì)耗陰傷津，還會(huì)抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸導(dǎo)致腎陽(yáng)不足甚則陰陽(yáng)兩虛[8]。2013年SLE目標(biāo)治療國(guó)際工作組指出，SLE的治療應(yīng)在控制疾病活動(dòng)的同時(shí)盡可能減少疾病并發(fā)癥與藥物毒副作用，這對(duì)改善患者的生存率及預(yù)后有著重要意義[9]。與中醫(yī)“整體觀”“治未病”理念一致，符合“扶正祛邪”，調(diào)和臟腑，平衡陰陽(yáng)。

2 中醫(yī)藥治療SLE

中醫(yī)藥辨證論治治療SLE，具有免疫多效性及雙向調(diào)節(jié)性[10]，雖然SLE病情復(fù)雜，臨床表現(xiàn)繁多，但不外乎“本虛”以及“標(biāo)實(shí)”，尤其是“本虛”對(duì)應(yīng)著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說(shuō)的免疫功能紊亂，免疫功能紊亂是SLE發(fā)生和發(fā)展的主要基礎(chǔ)。雖然SLE病程遷延，其正虛邪實(shí)并非一成不變，但因“本虛”為其根本，故扶正的指導(dǎo)思想應(yīng)貫穿始終，通過(guò)扶正與祛邪兼顧，調(diào)節(jié)免疫，緩解SLE患者癥情，改善證候，降低SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

郭錦晨等[11]通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘，通過(guò)整理近35年中醫(yī)藥治療SLE的臨床醫(yī)案文獻(xiàn)，收集了329首治療SLE的處方，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)許多藥對(duì)與SLE的并發(fā)癥具有高度相關(guān)性，尤其是高頻關(guān)聯(lián)藥對(duì)生地黃-牡丹皮，所富集的疾病包括心血管疾病、炎癥、呼吸系統(tǒng)疾病、精神病等。朱竹菁等[12]將96例活動(dòng)期SLE病人隨機(jī)分為使用潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺及積極有效對(duì)癥干預(yù)的對(duì)照組，及在此基礎(chǔ)上加予養(yǎng)陰化瘀方的觀察組，治療7d后觀察組臨床療效、主要證候評(píng)分(皮膚紅斑、關(guān)節(jié)疼痛、乏力、發(fā)熱)、SLEDAI評(píng)分、血液流變學(xué)指標(biāo)(全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原)、炎性細(xì)胞因子(白介素-10、白介素-12)、β-抑制蛋白質(zhì)-1和血栓調(diào)節(jié)蛋白水平均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。劉軼菲等[13]將50例SLE病人隨機(jī)分為使用強(qiáng)的松及羥氯喹的對(duì)照組，及在此基礎(chǔ)上加予健脾滋腎湯的治療組，治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組臨床療效、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、補(bǔ)體3(C3)、補(bǔ)體4(C4)的改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；同時(shí)治療組在降低SLE患者血清中白細(xì)胞介素17(IL-17)、白細(xì)胞介素10(IL-10)的含量、升高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的含量方面均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

3 中醫(yī)藥減輕SLE患者糖皮質(zhì)激素相關(guān)副作用

3.1 感染

研究發(fā)現(xiàn)，隨著SLE患者生存率的增加，SLE患者的主要死亡原因從原發(fā)病急性發(fā)作變成了感染等[14]，感染是嚴(yán)重影響SLE患者生存與生活質(zhì)量的因素之一。SLE患者易感染的原因主要有二，其一為SLE患者存在免疫紊亂，補(bǔ)體、免疫球蛋白、T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平與健康人群比變化明顯，且與病情活動(dòng)相關(guān)[15]。其二為糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的免疫抑制作用可顯著增加SLE患者的感染幾率[16]。林禾[17]等指出SLE合并肺部感染發(fā)病率高，是SLE復(fù)發(fā)和死亡的重要原因，細(xì)菌、病毒、真菌、結(jié)核菌等皆為常見(jiàn)病原體。余納[16]通過(guò)統(tǒng)計(jì)3年內(nèi)住院的302例SLE患者的感染發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)是最常見(jiàn)的感染部位。

諸多中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為SLE的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛是導(dǎo)致SLE發(fā)病的根本，《素問(wèn)·生氣通天論》曰：“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人……此必因虛邪之風(fēng)，與其身形，兩虛相得，乃客其形”?！端貑?wèn)·刺法論》更是直接指出“正氣存內(nèi)，邪不可干”。人體正氣虧虛則易困于外邪，由此正氣更傷，病情更是纏綿難愈。中醫(yī)中的“藥邪”是指由于藥物偏性或運(yùn)用不當(dāng)產(chǎn)生的一種致病因素，長(zhǎng)期或過(guò)度使用糖皮質(zhì)激素之“藥邪”，使人體陰陽(yáng)失衡，加重正虛邪戀的程度。諸多臟腑之中，肺為華蓋，通過(guò)鼻咽與外界相同，易犯于邪，且肺為嬌臟，原本便易被邪氣侵犯。

目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)中醫(yī)藥的介入可降低SLE患者的感染率。金培志等[18]將70例SLE患者分為單純使用潑尼松的對(duì)照組及潑尼松加服滋陰狼瘡膠囊的治療組，給予兩組1 mg/(kg·d)的潑尼松劑量，已服激素的患者維持原用量，病情穩(wěn)定1～2周后根據(jù)病情及激素減量法減量激素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組感染的并發(fā)癥(11例)少于對(duì)照組(5例)(P<0.05)。劉瑩等[19]將68例熱毒熾盛型SLE患者分為單純使用潑尼松片(每日0.5～1 mg/kg，病情穩(wěn)定后逐步減量)的對(duì)照組，及在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用自制方劑青蒿湯的觀察組，比較60 d后兩組的療效發(fā)現(xiàn)，觀察組的咽痛患者數(shù)少于對(duì)照組(P<0.05)。王莉等[20]將52例狼瘡性腎炎患者分為使用環(huán)磷酰胺和強(qiáng)的松的對(duì)照組，及在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用益腎化瘀透邪方的觀察組，兩組均治療6個(gè)療程，比較兩組6個(gè)療程后(一個(gè)療程為4周)感染發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)治療組發(fā)生率小于對(duì)照組(P<0.05)。

分子研究方面，Toll樣受體(TLR)4在識(shí)別革蘭氏陰性菌成分中有重要意義，可以影響感染的發(fā)生。謝冠群等[21]將24只MRL/lpr狼瘡鼠分為模型組、強(qiáng)的松組、使用解毒祛瘀滋陰方的中藥組、強(qiáng)的松加中藥的中西藥結(jié)合組，連續(xù)灌胃4周后處死并收集各組肺、脾、腹腔巨噬細(xì)胞，裂解細(xì)胞后使用RT-PCR法檢測(cè)TRL4、干擾素α(IFN-α)等的基因表達(dá)，觀察到中西藥結(jié)合組的肺、腹腔細(xì)胞IFN-α mRNA與脾巨噬細(xì)胞TLR4與強(qiáng)的松組比較，皆顯著下降(P<0.05)，發(fā)現(xiàn)解毒祛瘀滋陰方可減輕糖皮質(zhì)激素造成感染的副作用。

3.2 骨質(zhì)疏松

SLE可并發(fā)骨量減少、骨質(zhì)疏松、骨折和無(wú)菌性骨壞死等[22]，加重患者生存負(fù)擔(dān)，是目前高度受重視的SLE并發(fā)癥之一。多種因素均可引起SLE患者骨量丟失[23]，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。SLE疾病本身的異常免疫狀態(tài)與高炎狀態(tài)可影響成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的偶聯(lián)、刺激破骨細(xì)胞的活性而增加骨吸收[24]、減少成骨細(xì)胞的骨形成等最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，代謝因素、藥物因素也會(huì)影響骨量。糖皮質(zhì)激素是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松最常見(jiàn)的藥物，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松是五十歲前骨質(zhì)疏松最常見(jiàn)的原因[25]，目前相關(guān)用藥主要有鈣劑、維生素D與雙磷酸鹽。

骨質(zhì)疏松雖在中醫(yī)文獻(xiàn)中無(wú)具體病名，但癥狀與所記載的“骨枯”“骨痿”相似。中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，內(nèi)寄元陰元陽(yáng)?！端貑?wèn)經(jīng)注節(jié)解·痹論》曰:“腎主骨,骨借髓以強(qiáng)，身憑足以任。腎虧則髓虛,髓虛則骨枯而足無(wú)力以任身,是名骨痿也”?！端貑?wèn)·刺要論篇》指出:“骨傷則內(nèi)動(dòng)腎”，可見(jiàn)腎旺則骨健，長(zhǎng)期使用或超出生理劑量使用糖皮質(zhì)激素耗陰傷津、導(dǎo)致腎陰及腎陽(yáng)不足，由此腎精虧虛而骨髓失養(yǎng)，若患者年老則腎精更衰，更易影響骨量。

尹恒[26]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎方龜鹿二仙膠能夠通過(guò)影響TGF-β參與的TGF-β/Smad信號(hào)通路，上調(diào)上游蛋白TGF-β1、TGF-β2及下游蛋白Smad3促進(jìn)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(GIOP)斑馬魚(yú)模型合成I型膠原蛋白。李鴻泓[27]發(fā)現(xiàn)健脾方、補(bǔ)腎方和補(bǔ)腎健脾方能夠直接調(diào)控大鼠破骨細(xì)胞分化調(diào)控因子護(hù)骨素(OPG)和核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的表達(dá)，使OPG表達(dá)上調(diào)，而使RANKL表達(dá)下調(diào)，從而明顯降低破骨細(xì)胞的活性，抑制骨吸收。佟穎等[28]、葉學(xué)斌[29]分別將48例、42例SLE合并糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松患者分為兩組，對(duì)照組予包括適量糖皮質(zhì)激素的西醫(yī)常規(guī)治療并予碳酸鈣D3補(bǔ)鈣、骨化三醇促進(jìn)鈣吸收，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上分別予院內(nèi)自制劑益腎壯骨的生髓健骨膠囊、補(bǔ)腎強(qiáng)身丸，分別治療6個(gè)月、3個(gè)月后，均發(fā)現(xiàn)治療組腰背酸痛的改善、腰椎及雙髖的骨密度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，治療組血鈣、血清堿性磷酸酶水平低于對(duì)照組(P<0.05)。陳曉云等[30]將72例使用糖皮質(zhì)激素的SLE患者(5≤SLEDAI評(píng)分≤14分)分為兩組，給予潑尼松及硫酸羥氯喹片治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予名中醫(yī)陳湘君教授經(jīng)驗(yàn)方滋腎青芪顆粒，對(duì)照組則予滋腎青芪顆粒的安慰劑，治療3個(gè)月后亦發(fā)現(xiàn)治療組腰椎及雙髖骨密度顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，血鈣、堿性磷酸酶顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，腰背疼痛及腰膝酸軟等癥狀明顯改善。付俊[31]通過(guò)對(duì)60例脾腎兩虛型使用激素、硫酸羥氯喹及碳酸鈣D3的SLE女性患者進(jìn)行3個(gè)月的觀察研究，發(fā)現(xiàn)加予健脾滋腎顆粒的治療組患者25(OH)D3、總I型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(PINP)、I型膠原羥基端肽β降解產(chǎn)物(β-CTX)改善明顯優(yōu)于純西藥的對(duì)照組(P<0.01)。

3.3 情緒障礙

SLE作為一種多系統(tǒng)累及的風(fēng)濕疾病，病情遷延，表現(xiàn)多樣，目前尚無(wú)根治方法，患者忍受身體健康損傷的同時(shí)也要承受隨著帶來(lái)的心理折磨，產(chǎn)生情緒障礙。余瑤等[32]比較了80例SLE患者與80例健康志愿者的癥狀自評(píng)量表(SCL-90)評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLE患者中心理障礙比例(36.3%)顯著高于健康志愿者組(P<0.05)，可表現(xiàn)為軀體化、強(qiáng)迫、人際敏感、抑郁、焦慮、敵對(duì)、恐怖、偏執(zhí)等。藥物因素，特別是激素的使用與患者心理問(wèn)題密切相關(guān)。徐麗玲等[33]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生不良反應(yīng)的SLE患者精神壓力顯著加重，心理障礙的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。楊輝等[34]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期大量使用激素的副作用包括內(nèi)源性激素分泌狀態(tài)受到干擾產(chǎn)生精神和情緒上的障礙。

名中醫(yī)如沈丕安認(rèn)為，SLE病機(jī)為心脾腎陰虛為本[35]，在此基礎(chǔ)上，SLE患者長(zhǎng)期或過(guò)度使用糖皮質(zhì)激素，若劫灼腎陰，腎陰更傷，陰精不能上承則心腎不交，心火偏亢而出現(xiàn)煩躁、焦慮，心火亢盛造成的心煩失寐會(huì)進(jìn)一步加重患者的心理負(fù)擔(dān)。若損及腎陽(yáng)，氣化無(wú)權(quán)，水氣凌心，心陽(yáng)不振而冷漠、抑郁。另一方面，患者得病后思慮太過(guò)，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰:“思傷脾”，脾失健運(yùn)，納呆食少，氣血虧虛而心失所養(yǎng)，心氣更虛。腎為先天之本，脾為后天之本，脾腎兩虛則患者先天及后天皆有不足，影響病情而增添患者負(fù)面情緒?！豆茏印?nèi)業(yè)》曰:“憂郁成疾，痰困乃死”，中醫(yī)認(rèn)為“情志致病”，情志因素又可反過(guò)來(lái)加重病情。已有多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)服用中藥可減輕使用糖皮質(zhì)激素的SLE患者的情緒障礙，提升患者的生活質(zhì)量[18-19,30-31,36]。

此外，中醫(yī)認(rèn)為“善醫(yī)者先醫(yī)其心”，中醫(yī)健康教育不僅可增加SLE患者的健康知識(shí)，也可減少對(duì)疾病的恐懼，增強(qiáng)自信及戰(zhàn)勝疾病的信心，緩解情緒障礙。賈曼等[37]將93例使用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺等治療藥物的SLE患者分為對(duì)癥治療護(hù)理的對(duì)照組46人，及在此基礎(chǔ)上加予中醫(yī)護(hù)理干預(yù)的觀察組47人，觀察后發(fā)現(xiàn)觀察組情緒障礙少于對(duì)照組(P<0.05)。周淑娟等[38]發(fā)現(xiàn)對(duì)SLE患者實(shí)施中醫(yī)“三因制宜”健康教育，可提升患者的精神健康。袁利玲等[39]對(duì)SLE女性患者使用中醫(yī)綜合護(hù)理干預(yù)后發(fā)現(xiàn)可改善患者自我形象紊亂，緩解負(fù)面情緒，提升主觀幸福感。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)中醫(yī)藥治療可緩解SLE患者證候，改善SLE患者的SLEDAI評(píng)分及改善補(bǔ)體、免疫球蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。此外，中醫(yī)藥干預(yù)可減輕使用糖皮質(zhì)激素的SLE患者感染、骨質(zhì)疏松及情緒障礙等不良反應(yīng)。陳湘君教授始終以“扶正治痹”的原則治療風(fēng)濕病，強(qiáng)調(diào)“治病必求于本”[40]。中醫(yī)“整體觀”及“治未病”理念對(duì)SLE患者可以扶助正氣，穩(wěn)定病情，防止反跳，加快激素撤減，提升SLE患者的生活質(zhì)量，發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但是，中醫(yī)藥治療SLE的許多機(jī)制尚不清晰，復(fù)方成分尚未明確，仍需要進(jìn)行更深入規(guī)范的研究。