非酒精性脂肪性肝病的非藥物治療

梁東亮 戈宏焱② 吳藍藍 王歡③

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）一種單純的脂肪變性，無過度飲酒史，無明顯的壞死性炎癥損傷，呈活動性病變，伴肝細胞損傷、凋亡、細胞死亡和炎癥改變。它包括非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝細 胞 癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1]。 全 球慢性肝病的主要病因之一為NAFLD[2]。據(jù)統(tǒng)計，約25%的成年人患有NAFLD[3]。本病在西方國家較為常見，尤其以中東地區(qū)和南美洲為主，在中國富裕地區(qū)NAFLD發(fā)病率處于中上水平（＞25%）[4]。NAFLD被認為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，隨著肥胖、T2DM和代謝綜合征的流行，NAFLD呈比例上升。目前尚無公認的NAFLD的特效性藥物治療，鑒于此，非藥物治療已成為NAFLD的重要一部分，包括飲食、運動及減肥手術(shù)等綜合措施。本文就近年來NAFLD的非藥物治療重點進行綜述。

1 NAFLD的飲食治療

1.1 地中海飲食（MD）

MD是歐洲國家的一種傳統(tǒng)飲食模式。其特點是大量食用全麥、水果、豆類、蔬菜和魚貝類，適量食用乳制品，少量食用肉類和家禽。油脂攝入以橄欖油為主。一項為期6周的交叉研究結(jié)果顯示，堅持MD可以顯著改善肝脂肪變性和降低胰島素抵抗，這一益處與體重的減輕有關(guān)[5]。然而，目前尚不清楚NAFLD的進展是否可以通過短期飲食誘導(dǎo)的改善來長期延緩[5]。此外，堅持MD不僅改善體重、腰圍、肝臟脂肪堆積、胰島素抵抗、血液轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）等臨床參數(shù)，也積極影響炎癥生物標記物如黏附分子、細胞因子等[6]。值得注意的是，該飲食結(jié)構(gòu)可能與地中海地區(qū)有關(guān)，是否適合全面推廣，尤其在我國施行，還有待深入研究。

1.2 得舒飲食（DASH）

DASH基礎(chǔ)飲食以蔬菜、水果、全谷物、瘦肉、堅果和低脂乳制品為主，從各種食物中攝取鉀、鈣和鎂，強調(diào)低鈉及低飽和脂肪攝入，限制高糖食物、飲料、紅肉等，稱之為控制高血壓飲食。Hekmatdoost等[7]對新診斷NAFLD的102例患者和無NAFLD的204例普通人群進行病例對照研究，得出DASH顯著降低了NAFLD患者體質(zhì)量指數(shù)、TC、低密度脂蛋白（LDL）水平，這說明得舒飲食與NAFLD風(fēng)險呈反比。這可能是由于NAFLD中的鈣、鎂等微量元素對NAFLD的有益作用。中國3 051名中老年人群調(diào)查顯示，通過面對面訪談評估飲食數(shù)據(jù)和生活方式因素，然后計算DASH飲食評分，發(fā)現(xiàn)長期這種飲食與NAFLD低發(fā)病率獨立相關(guān)，尤其是女性和無腹部肥胖的人群，這可能是由于女性人群更愿意采取健康飲食[8]。

1.3 素食療法（VD）、彈性飲食（FD）

我國2 127名非吸煙者和1 273名不吸煙或習(xí)慣飲酒且沒有乙型或丙型肝炎的素食者進行橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)素食者的纖維化程度較非素食者低，用魚或肉代替大豆可增加12%～13%脂肪肝發(fā)生的風(fēng)險，用精制谷物、水果和果汁代替全谷類可增加3%～12%發(fā)病的風(fēng)險[9]。而彈性飲食又稱半素食飲食，日常進食主要是素食，偶有魚或肉。一項大鼠實驗得出，動物蛋白質(zhì)（牛肉、雞肉）優(yōu)于大豆蛋白，它能更好地保持腸道細菌的組成均衡，并減少腸道細菌對宿主的炎癥反應(yīng)[10]。彈性飲食與素食療法相比，以植物性食物攝入為主及動物蛋白源替代植物蛋白，更具有優(yōu)勢。且彈性療法比較適合我國人的飲食習(xí)慣，因此，NAFLD患者首選的健康飲食模式之一是彈性療法。

1.4 低碳水化合物飲食（LCD）

攝入富含果糖和蔗糖的軟飲料，可以降低胰島素敏感性，增加超重/肥胖患者的內(nèi)臟脂肪體積和肝脂質(zhì)堆積，繼而推進NAFLD的發(fā)展。有研究表明，每天攝入少于3%的游離糖，堅持8周的飲食干預(yù)組的肝臟脂肪含量、AST水平與正常飲食組對比明顯下降，這說明果糖的攝入與NAFLD肝臟脂肪變性和肝臟血清學(xué)指標的減低呈負相關(guān)[11]。另有研究表明，長期攝入可溶性纖維可增加對NAFLD胰島素敏感性，可溶性纖維包括燕麥在內(nèi)可以降低血液和肝臟中的TC水平，從而降低NAFLD發(fā)生率的風(fēng)險[12]。鑒于此，推廣低碳水化合物的食譜是必不可缺的飲食療法之一。

1.5 多不飽和脂肪酸（PUFA）

PUFA是一類直鏈脂肪酸，分為ω-3和ω-6PUFA。二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）是兩種重要的ω-3多不飽和脂肪酸。ω-3PUFA在NAFLD發(fā)病中起重要作用，ω-6PUFA會引起炎癥反應(yīng)的高表達，故不推薦NAFLD飲食食譜中。建議食用海魚、綠葉蔬菜、菜籽油和亞麻仁。一項隨機對照研究表明，與對照組相比，攝入18個月（4 g/d）EPA和DHA飲食后，可以減少肝臟脂肪含量3.64%[13]。近年來，許多研究證明，ω-3PUFA水平越高，對NAFLD患者越有益，它可以降低患者肝脂質(zhì)含量、血糖、轉(zhuǎn)氨酶水平和TG，并改善胰島素抵抗[14]。但Sanyal等[15]研究表明，使用ω-3PUFA飲食干預(yù)沒有改善肝臟炎癥、AST水平和纖維化程度。ω-3PUFA飲食是否有利于NAFLD患者還有待進一步研究。

1.6 蛋白質(zhì)飲食（PD）

攝入高蛋白飲食有助于減輕體質(zhì)量，改善胰島素抵抗，并降低這類飲食在肝細胞脂質(zhì)代謝中的不良影響。研究發(fā)現(xiàn)，短期攝入低能量的大豆蛋白飲食，可降低ALT和體內(nèi)脂肪沉積，并幫助肥胖患者減重，對NAFLD有積極作用[16]。雖然攝入蛋白質(zhì)可以減輕肥胖和心血管疾病風(fēng)險，但是長期攝入過多的大豆蛋白可導(dǎo)致腎功能障礙和腎性高血壓[17]。適量蛋白質(zhì)飲食（15%的能量來自蛋白質(zhì)）沒有副作用，并像高蛋白飲食一樣有助于降低體脂含量，且腎損傷等副作用相對降低。因此，攝入適量蛋白質(zhì)飲食有益于NAFLD患者。

1.7 高膳食纖維飲食（HFD）

HFD對于NAFLD健康飲食至關(guān)重要。Krawczyk等[18]發(fā)現(xiàn)飲食中增加膳食纖維可以改善腸道通透性，從而降低肝臟AST水平及肝脂肪變性程度，滿足患者減輕體質(zhì)量的要求。長期堅持這種飲食有利于改善腸道菌群和心腦血管疾病，且高膳食纖維主要來自水果、蔬菜和谷類等。HFD比較符合中國人飲食習(xí)慣的膳食模式[18]。Chen等[19]研究表明，高膳食纖維可延緩胃排空時間，降低食欲來控制肥胖。

2 NAFLD的運動治療

2.1 有氧運動

有氧運動對各種組織中的脂肪分解進行激活，上調(diào)過氧化物酶，激活受體γ途徑，改變脂肪因子水平，從而來改善NAFLD[20]。一些研究已經(jīng)證明，對于NAFLD患者，無論降低肝臟生化指標，還是改善肝脂肪質(zhì)量方面，快走和慢跑的作用沒有顯著差異[21]。有氧運動時間（≥30 min，但不宜超過 1 h）、運動頻率（≥5次/周）和運動時心率（達到最大心率50%～70%）等方面應(yīng)遵循“3-5-7原則”。Zhang等[21]研究了中國220例NAFLD患者不同有氧運動強度的效果，在6、12個月后，試驗組肝臟對運動的適應(yīng)是肝脂肪含量的下降，但各組的肝脂肪含量下降水平?jīng)]有顯著差異。因此，這一研究支持了中等強度運動可以促進NAFLD體質(zhì)量的減低。此外，這種運動方式對于無法耐受高強度鍛煉的患者是一個好的策略。

2.2 抗阻運動

抗阻運動通過引起Ⅱ型肌纖維肥大，改變肌細胞因子水平，激活葡萄糖轉(zhuǎn)運體4（GLUT4）來改善NAFLD[20]。抗阻運動是肌肉利用無氧代謝超負荷，其強度和能量消耗明顯低于有氧運動，對于鍛煉者來說疲憊感減少，具有良好的依從性[20]。研究表明，對于心肺功能不佳或不能耐受或不能參加有氧運動的NAFLD患者，阻力運動可能比有氧運動更可行[20]。堅持每周2～3次輕或中度抵抗運動，可以增加力量、張力、肌肉質(zhì)量和/或肌肉耐力，也能有效改善NAFLD患者的代謝狀態(tài)。在營養(yǎng)狀態(tài)良好的條件下，提倡NAFLD，甚至肝硬化階段的患者都應(yīng)主張適量運動。

2.3 運動時間及強度

有研究證實，每周進行中度到劇烈運動超過250 min的患者比每周進行中度到劇烈運動少于250 min的患者改善肝脂肪變性的情況明顯要少[22]。一項隨機試驗評估了8周各種強度的有氧運動對肝臟脂肪水平的作用，發(fā)現(xiàn)每周3 d，每次45 min的低強度運動，也可以降低肝臟和內(nèi)臟脂肪占比，另有發(fā)現(xiàn)，不同強度的運動帶來的效果也不相同[23]。此外，一項對中國人群的研究證明，在男性人群中，NAFLD低風(fēng)險率與中等強度（每周＞684代謝當(dāng)量）和高強度運動（每周＞960代謝當(dāng)量）有密切關(guān)聯(lián)；但不同強度的體力活動對于女性NAFLD患者來說無作用[24]。因此，研究面臨的挑戰(zhàn)之一就是性別是否影響療效。

3 NAFLD的減肥手術(shù)治療

目前治療NAFLD的可靠手段就是代謝手術(shù)，它通過胃束帶術(shù)（AGB）縮小胃容量，從而限制食物的攝入。強有力的證據(jù)表明，在減輕體重、血脂異常、肥胖相關(guān)疾病的病死率、對糖脂代謝紊亂和肝纖維化在內(nèi)的組織學(xué)方面取得了最好的效果，并降低約70%肝硬化發(fā)生的風(fēng)險[25]。此外，NAFLD肥胖患者可以進行減肥手術(shù)，其圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率相對較低。對于嚴重、病態(tài)和其他復(fù)雜性肥胖患者，減肥手術(shù)應(yīng)該被考慮作為一種治療選擇[26]。然而，還需更多的臨床應(yīng)用來證明該手術(shù)對NAFLD治療效果。

4 小結(jié)與展望

NAFLD正成為嚴重的全球健康問題，是一種快速增長的慢性肝病病因，反映了肥胖和代謝綜合征發(fā)病率的上升。如果不及時治療，NAFLD進展為不可逆的惡性肝臟疾病。因此，需要一種有效的多種治療方案來干預(yù)NAFLD的發(fā)展，包括飲食控制、運動鍛煉、手術(shù)等。合理飲食與肝臟和心腦血管疾病發(fā)生率有關(guān)，它可以有效控制代謝紊亂。但由于運動療法的個性化，運動處方的設(shè)計和制定，細化運動強度和運動持續(xù)時間等仍需進一步研究探討[23]。然而，目前在NAFLD的治療方面仍存在很多有待進一步研究的問題，其中包括國內(nèi)外就NAFLD患者飲食方案尚未達成共識，沒有足夠的證據(jù)表明有利于NAFLD患者的最佳運動量，另外如何改善NAFLD患者減肥手術(shù)的最佳方式、長期療效和安全性方面，知之甚少。因此，非藥物治療NAFLD患者的臨床研究負重致遠。