睡眠對(duì)致癇灶定位影響的研究進(jìn)展

袁 瀟，孫美珍

癲癇是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球有超過(guò)5 000萬(wàn)例癲癇病人，其中61.7%的癲癇為局灶性癲癇，約30%的病人不能有效控制癲癇而停藥[1]。手術(shù)治療為難治性癲癇病人帶來(lái)了希望，關(guān)鍵是術(shù)前評(píng)估對(duì)致癇灶的準(zhǔn)確定位[2]。有研究證實(shí)，睡眠與癲癇關(guān)系密切，二者有共同的生理基礎(chǔ)，約1/3的癲癇在睡眠中發(fā)作[3]。不同的睡眠階段對(duì)發(fā)作間期癇樣放電影響不同，非快速動(dòng)眼睡眠(non-rapid eye movement，NREM)與特發(fā)性全面性癲癇有共同的丘腦-皮層網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)[4]，即睡眠紡錘波與棘慢復(fù)合波有相同的發(fā)生和起源[5-6]，該階段促進(jìn)發(fā)作間期癇樣放電發(fā)生?？焖賱?dòng)眼睡眠(rapid eye movement，REM)可促進(jìn)腦干上行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膽堿能神經(jīng)元激活，消除丘腦-皮層環(huán)路中γ-氨基丁酸介導(dǎo)的同步放電振蕩，導(dǎo)致皮層神經(jīng)元去同步化，抑制發(fā)作間期癇樣放電的產(chǎn)生及播散，從而有利于術(shù)前評(píng)估對(duì)致癇灶的準(zhǔn)確定位。

1 睡眠生理與癲癇

根據(jù)腦電圖不同特征將睡眠時(shí)相分為NREM和REM[7]。

1.1 睡眠-覺(jué)醒節(jié)律 睡眠-覺(jué)醒節(jié)律涉及兩類神經(jīng)元并相互制約，即喚醒神經(jīng)元和睡眠神經(jīng)元。相關(guān)研究證實(shí)，睡眠神經(jīng)元通過(guò)γ-氨基丁酸作為神經(jīng)遞質(zhì)傳遞睡眠信息，而喚醒神經(jīng)元之間涉及的神經(jīng)遞質(zhì)種類繁多，包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素、血清素、谷氨酸、多巴胺和組胺等[1，7]。相關(guān)研究證實(shí)，上述遞質(zhì)在睡眠期分泌減少，但乙酰膽堿分子在不同睡眠階段分泌功能存在差異，REM期分泌功能未下降，反而與清醒期一致[8-9]。

1.2 睡眠生理與發(fā)作期間癇樣放電 發(fā)作間期癇樣放電的產(chǎn)生與睡眠覺(jué)醒節(jié)律關(guān)系密切，丘腦及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)不同睡眠時(shí)期分別促進(jìn)大腦皮層同步化及去同步化，且同步化改變帶來(lái)的神經(jīng)生理電化學(xué)改變與全面性發(fā)作密切相關(guān)。睡眠時(shí)癇樣放電神經(jīng)元同步化和興奮性增高，并且不同睡眠時(shí)相發(fā)作期間癇樣放電、發(fā)作閾及神經(jīng)元興奮性不同[10]。NREM期睡眠促進(jìn)發(fā)作間期癇樣放電發(fā)生；反之，REM期睡眠抑制發(fā)作間期癇樣放電傳播，進(jìn)而限制發(fā)作間期癇樣放電的分布范圍，從而有利于臨床致癇灶的定位。

1.2.1 NREM期與發(fā)作間期癇樣放電 Halász[4]研究證實(shí)，NREM期與特發(fā)性全面性癲癇共享相同的丘腦-皮層網(wǎng)絡(luò)，因此，NREM期睡眠促進(jìn)特發(fā)性全面性癲癇發(fā)作[1]。Gloor[5]進(jìn)一步證實(shí)丘腦-皮層環(huán)路γ-氨基丁酸能神經(jīng)元受到不同程度的抑制作用而產(chǎn)生睡眠紡錘波或棘慢復(fù)合波，其抑制作用減弱會(huì)增加腦神經(jīng)元同步化，導(dǎo)致睡眠紡錘波轉(zhuǎn)化為棘慢復(fù)合波，從而促進(jìn)癇樣放電。Yu等[11]研究證實(shí)，NREM 2期顳葉癲癇病人病灶側(cè)腦區(qū)睡眠紡錘波數(shù)量、幅度和平均持續(xù)時(shí)間較正常側(cè)明顯減少，因此，睡眠紡錘波不對(duì)稱分布也為致癇灶提供定位價(jià)值。

NREM期發(fā)作間期癇樣放電增多且泛化[12-13]，NREM期上行腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)被抑制，同時(shí)皮層與丘腦非特異性核團(tuán)之間的相互作用促使皮層同步化放電，腦電波趨于慢化和同步化，易產(chǎn)生癇樣放電并泛化，表現(xiàn)為發(fā)作間期癇樣放電，且NREM期睡眠拮抗重力的肌張力仍存在[14]，因此，過(guò)度同步化放電引起全腦泛化，可能產(chǎn)生與發(fā)作有關(guān)的運(yùn)動(dòng)，即出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

1.2.2 REM期與發(fā)作間期癇樣放電 REM期癲癇發(fā)作較罕見(jiàn)，且出現(xiàn)的發(fā)作間期癇樣放電更局限[13]。REM期睡眠腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)增強(qiáng)引起丘腦皮層去同步化，半球間通過(guò)胼胝體沖動(dòng)傳播強(qiáng)度減弱，從而衰減雙側(cè)同步性癲癇放電，抑制癲癇發(fā)作及發(fā)作間期癇樣放電，因此，REM期是睡眠周期中有效的抗癲癇狀態(tài)[15]。

1.2.3 分子機(jī)制水平 不同神經(jīng)遞質(zhì)分子對(duì)癲癇的作用不同，在生理睡眠中PGD2可抑制癲癇發(fā)作，血清素和組胺不僅可促進(jìn)覺(jué)醒，并證實(shí)具有抗癲癇作用[16-18]。不同睡眠時(shí)相乙酰膽堿分泌功能不同，在NREM期分泌功能下降，而REM期與清醒期分泌增多[8-9]。

有研究證實(shí)，REM期和清醒期腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膽堿能神經(jīng)元傳入沖動(dòng)使丘腦神經(jīng)元去極化，從而將不均一信息傳遞至大腦皮層，導(dǎo)致皮層神經(jīng)元不以同步化方式自由放電，進(jìn)而抑制癇樣放電發(fā)生[1]。相反，NREM期睡眠中膽堿能神經(jīng)元活性降低，此時(shí)皮層神經(jīng)元以同步化方式自發(fā)放電，進(jìn)而促進(jìn)癇樣放電發(fā)生[19]。

2 REM期對(duì)致癇灶定位的價(jià)值

近50年來(lái)，睡眠腦電圖在癲癇診斷與定位中發(fā)揮重要作用。NREM期睡眠可增加發(fā)作間期癇樣放電發(fā)生率，而REM期睡眠可抑制發(fā)作間期癇樣放電擴(kuò)散并限制癇樣放電區(qū)域。因此，REM期睡眠為局灶性發(fā)作癲癇病人致癇灶提供準(zhǔn)確的定位信息。但REM期睡眠對(duì)致癇灶的定位價(jià)值存在爭(zhēng)議[20]。Ochi等[21]研究納入6例結(jié)節(jié)性硬化繼發(fā)顳葉癲癇病人，癥狀學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖在癲癇灶定位不相符情況下，根據(jù)REM發(fā)作間期癇樣放電分布腦區(qū)進(jìn)行手術(shù)切除，其中4例病人手術(shù)結(jié)果良好。Sammaritano等[22]報(bào)道，清醒期腦電圖雙顳區(qū)棘慢復(fù)合波發(fā)放的癲癇病人中REM期較NREM期定位價(jià)值更高。Malow等[23]報(bào)道1例繼發(fā)于顳葉內(nèi)側(cè)膠質(zhì)瘤的難治性顳葉癲癇病例，病人頭皮腦電圖、發(fā)作期腦電圖及顱內(nèi)電極均記錄到雙側(cè)顳葉孤立癇樣放電，但REM發(fā)作間期癇樣放電局限于膠質(zhì)瘤腦區(qū)，在進(jìn)行腫瘤和同側(cè)杏仁核、海馬切除手術(shù)后，病人3年無(wú)癲癇發(fā)作。

Lieb等[24]研究共收集10例病人，其中2例REM期發(fā)作期間癇樣放電分布與最終的致癇灶不符。Genton等[25]報(bào)道了1例Landau-Kleffner綜合征病人，其REM期睡眠增加癇樣放電并播散至對(duì)側(cè)腦區(qū)。因此，REM期睡眠定位局灶性癲癇病人致癇灶價(jià)值值得進(jìn)一步研究。

3 致癇灶的研究進(jìn)展

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)癲癇病人致癇灶精確定位日益增長(zhǎng)的需求，普通腦電圖已無(wú)法滿足臨床定位的需要，繼而出現(xiàn)可連續(xù)監(jiān)測(cè)的視頻腦電圖及定位準(zhǔn)確的顱內(nèi)電極腦電圖。盡管現(xiàn)代功能性核磁影像學(xué)研究可減少術(shù)前侵入性監(jiān)測(cè)的需要，但目前定位致癇灶的黃金標(biāo)準(zhǔn)仍是顱內(nèi)電極腦電圖，正電子發(fā)射斷層掃描、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像或腦磁圖單獨(dú)或聯(lián)合使用不能代替顱內(nèi)腦電圖。隨著技術(shù)發(fā)展及進(jìn)步，圖像融合技術(shù)將成為定位致癇灶的發(fā)展方向，各種技術(shù)的融合將極大縮短檢查時(shí)間，提高致癇灶定位的準(zhǔn)確性[2]。

通過(guò)總結(jié)睡眠與癲癇存在的共同生理基礎(chǔ)，提出了不同睡眠時(shí)段對(duì)發(fā)作間期癇樣放電的影響，關(guān)注REM期定位確定局灶性癲癇致癇灶的臨床價(jià)值，從而為術(shù)前評(píng)估局灶性癲癇病人致癇灶，提供一種無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)且簡(jiǎn)便易行的方法。