甲狀腺功能亢進(jìn)癥與心房顫動(dòng)關(guān)系的研究進(jìn)展

何亞菲，林文華

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是由于甲狀腺過(guò)度活躍或儲(chǔ)存的激素被動(dòng)釋放引起的，此外甲狀腺激素過(guò)度治療亦可引起甲狀腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)還是亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)取決于甲狀腺功能亢進(jìn)的嚴(yán)重程度。甲狀腺功能亢進(jìn)是指甲狀腺激素(TSH)被抑制(通常無(wú)法檢測(cè)到)，三碘甲狀腺原氨酸(T3)和/或游離甲狀腺素(FT4)水平升高。亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥是指T3和FT4在正常參考值范圍內(nèi)，血清TSH檢測(cè)不到[1]。TSH水平低于正常水平，可將甲狀腺功能亢進(jìn)癥視為潛在疾病。甲狀腺功能亢進(jìn)癥患病率為1.2%，其中顯性患病率為0.5%，亞臨床患病率為0.7%[2]。

1 新發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)與心房顫動(dòng)的關(guān)系

甲狀腺功能亢進(jìn)是心房顫動(dòng)的一個(gè)原因。一項(xiàng)大型臨床研究對(duì)所有住院的新發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人進(jìn)行30 d隨訪發(fā)現(xiàn)，8.3%的病人新發(fā)心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)[2]。甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人冠心病、充血性心力衰竭、瓣膜性心臟病心房顫動(dòng)發(fā)生率較高[3]。

2 心房顫動(dòng)為甲狀腺功能亢進(jìn)癥的預(yù)測(cè)因素

Selmer等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模全國(guó)性隊(duì)列研究，將門診診斷為新發(fā)心房顫動(dòng)的病人進(jìn)行了13年隨訪，以確定他們是否會(huì)發(fā)展為甲狀腺功能亢進(jìn)癥；在13年隨訪中，甲狀腺功能亢進(jìn)癥發(fā)病率明顯較高，尤其是51～60歲的男性人群。Selmer等[4]進(jìn)行了較全面的研究，其臨床應(yīng)用包括對(duì)新發(fā)心房顫動(dòng)病人進(jìn)行甲狀腺功能亢進(jìn)癥常規(guī)篩查。目前關(guān)于心房顫動(dòng)后亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥發(fā)病率的研究較少，但常規(guī)甲狀腺檢查可篩查這一人群。甲狀腺功能亢進(jìn)誘發(fā)心房顫動(dòng)的機(jī)制包括：甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人體內(nèi)β1-腎上腺素能受體和M2-毒蕈堿受體自身抗體形成，可能在甲狀腺功能異常之前引發(fā)心房顫動(dòng)[5]；心房顫動(dòng)基因易感性可能與甲狀腺功能亢進(jìn)有關(guān)[6]；病人甲狀腺功能檢查可能在正常范圍內(nèi)相對(duì)升高或下降，這種異?？赡馨l(fā)展為心房顫動(dòng)，并增加臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥風(fēng)險(xiǎn)[7]。

3 心房顫動(dòng)和甲狀腺功能亢進(jìn)癥關(guān)系的病理生理機(jī)制

心房顫動(dòng)是由于雜亂的電活動(dòng)致微小折返性心動(dòng)過(guò)速所致。Lammers等[8]提出波長(zhǎng)理論，描述一個(gè)波長(zhǎng)是心房肌不應(yīng)期和傳導(dǎo)速度的乘積，根據(jù)這一理論，若病人波長(zhǎng)較長(zhǎng)，心房顫動(dòng)會(huì)自行終止；心房肌不應(yīng)期、傳導(dǎo)速度或兩者均足夠小，波長(zhǎng)足夠短才能引起心房顫動(dòng)持續(xù)發(fā)作。關(guān)于心房顫動(dòng)機(jī)制存在其他理論，包括解剖基質(zhì)存在和異位心房電位。上述任何一個(gè)異常均可能導(dǎo)致心房顫動(dòng)，患有甲狀腺功能亢進(jìn)癥和正常甲狀腺功能的心房顫動(dòng)病人病理生理機(jī)制不同。甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人甲狀腺激素升高改變心肌細(xì)胞膜β1腎上腺素能受體和M2受體，導(dǎo)致交感神經(jīng)功能增強(qiáng)、心動(dòng)過(guò)速和心房不應(yīng)期縮短。甲狀腺激素在改變離子通道中發(fā)揮重要作用。Watanabe等[9]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素可影響小鼠心房主要離子通道m(xù)RNA表達(dá)和電流，甲狀腺激素引起的主要變化：抑制L型鈣離子通道m(xù)RNA表達(dá)、上調(diào)超速延遲振流性鉀通道(Kv 1.5)mRNA表達(dá)，上述變化導(dǎo)致心肌細(xì)胞外向電流增加，內(nèi)向電流減少，動(dòng)作電位時(shí)程(APD)縮短。

另一項(xiàng)比較了甲狀腺功能正常和甲狀腺功能亢進(jìn)右心房和左心房動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間和全細(xì)胞電流的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果顯示：與左心房相比，甲狀腺功能亢進(jìn)癥大鼠右心房電位時(shí)程明顯縮短，心臟延遲整流鉀電流增加，有利于房性心律失常發(fā)生[10]。Chen等[11]通過(guò)探討甲狀腺激素對(duì)家兔肺靜脈心肌細(xì)胞致心律失?；钚缘挠绊?，發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素通過(guò)下列機(jī)制促使房性心律失常的發(fā)生：延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程；肺靜脈心肌細(xì)胞自發(fā)活動(dòng)增加；肺靜脈搏動(dòng)和非搏動(dòng)心肌細(xì)胞延遲后除極發(fā)生率增加。

與上述研究的動(dòng)物模型相似，甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人發(fā)生心房顫動(dòng)是由于心房不應(yīng)期縮短，交感神經(jīng)張力增加，心率變異性降低所致。Wustmann等[12]注意到，與無(wú)心房顫動(dòng)的甲狀腺功能正常病人相比，無(wú)心房顫動(dòng)的甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人室上性去極化發(fā)生率增加，治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥后室上除極功能恢復(fù)正常，結(jié)果顯示室上性去極化可能與甲狀腺功能亢進(jìn)病人發(fā)生心房顫動(dòng)有關(guān)。Komiya等[13]將入選對(duì)象分為3組，Ⅰ組為無(wú)甲狀腺功能亢進(jìn)癥的心房顫動(dòng)病人，Ⅱ組為無(wú)甲狀腺功能亢進(jìn)癥的陣發(fā)心房顫動(dòng)病人，Ⅲ組為合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥的陣發(fā)心房顫動(dòng)病人，所有病人均進(jìn)行侵入性電生理檢查，結(jié)果顯示竇性心律時(shí)Ⅱ組右房電圖異常發(fā)生率(67.1%)明顯高于Ⅰ組(20.0%，P<0.001)和Ⅲ組(22.2%，P=0.009)；Ⅲ組心房有效不應(yīng)期[(187±7)ms]明顯短于Ⅰ組[(215±36)ms，P=0.019]和Ⅱ組[(208±28)ms，P=0.022]，Ⅲ組和Ⅱ組均可見(jiàn)心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)延遲。陣發(fā)性心房顫動(dòng)和甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人心房電生理特征與單純陣發(fā)性心房顫動(dòng)不同，陣發(fā)性心房顫動(dòng)和甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人不應(yīng)期縮短和心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)延遲可增加心房顫動(dòng)發(fā)生。心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制中，甲狀腺功能正常和甲狀腺功能亢進(jìn)病人之間唯一的共同點(diǎn)是心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)延遲。

4 甲狀腺功能亢進(jìn)合并心房顫動(dòng)病人的管理

4.1 亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)與心房顫動(dòng)的關(guān)系 Sawin等[14]研究顯示，60歲以上亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加了2.8倍。Heeringa等[15]認(rèn)為甲狀腺素與心房顫動(dòng)的相關(guān)機(jī)制有3個(gè)方面：①活性T3與T3核受體結(jié)合，導(dǎo)致特定的心臟基因表達(dá)；②T3通過(guò)減少迷走神經(jīng)張力，降低心率變異性，增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)；③T3導(dǎo)致外周血管舒張，增加心臟前負(fù)荷并改變收縮。TSH被認(rèn)為是發(fā)生心房顫動(dòng)的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，雖然并無(wú)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能頻率的指導(dǎo)方針，但對(duì)老年人甲狀腺功能狀態(tài)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)是很有必要的。

4.2 合并甲狀腺功能亢進(jìn)的心房顫動(dòng)病人復(fù)律 心房顫動(dòng)和甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人由于存在心房頓抑，處于正常甲狀腺功能狀態(tài)8～10周并抗凝至少3周后可進(jìn)行心臟復(fù)律。甲狀腺功能正?；蚣谞钕俟δ芸哼M(jìn)的心房顫動(dòng)病人，復(fù)律治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大，2年后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大。隨著時(shí)間推移，復(fù)律失敗概率顯著增加[16]。Gurdogan等[17]研究顯示，不論甲狀腺功能如何，復(fù)律前長(zhǎng)時(shí)間心房顫動(dòng)是復(fù)律后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素，需進(jìn)一步研究以確定存在甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史心房顫動(dòng)病人是復(fù)律治療的最佳人選。

4.3 甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人心房顫動(dòng)的導(dǎo)管消融治療 目前，導(dǎo)管消融治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥相關(guān)心房顫動(dòng)療效尚無(wú)明確共識(shí)。Ma等[18]探討環(huán)狀肺靜脈消融治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥性心房顫動(dòng)的療效，發(fā)現(xiàn)這是一種可行的治療選擇。一項(xiàng)病例對(duì)照研究評(píng)估有胺碘酮誘發(fā)的甲狀腺功能亢進(jìn)(amiodarone-induced hyperthyroidism，AIT)病史病人陣發(fā)性心房顫動(dòng)的導(dǎo)管消融療效，發(fā)現(xiàn)與無(wú)AIT病史的陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人相比，一次肺靜脈隔離消融成功率較低[19]。AIT病史是房性心動(dòng)過(guò)速的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，心房顫動(dòng)病人多次消融治療后，與無(wú)AIT病史病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是相同的。Wang等[20]通過(guò)研究合并AIT的陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人早期射頻消融的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)肺靜脈隔離是安全有效的，雖然術(shù)后3個(gè)月內(nèi)房性心律失常發(fā)生率較高，但肺靜脈隔離術(shù)是一種安全有效的治療方法。Machino等[21]對(duì)有甲狀腺功能亢進(jìn)史且甲狀腺功能正常的病人進(jìn)行射頻消融和肺靜脈隔離，并與無(wú)甲狀腺功能亢進(jìn)史的心房顫動(dòng)病人進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后兩組心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異。Wongcharoen等[22]研究結(jié)果顯示，有甲狀腺功能亢進(jìn)史病人一次消融后心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，未評(píng)估多次消融后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并心房顫動(dòng)病人需恢復(fù)正常甲狀腺功能狀態(tài)至少3個(gè)月后進(jìn)行射頻消融。甲狀腺功能正常合并持續(xù)性心房顫動(dòng)病人可以考慮消融治療；然而，由于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，通常需要進(jìn)行多次消融。

4.4 甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)心房顫動(dòng)的血栓風(fēng)險(xiǎn) 心房顫動(dòng)顯著增加中風(fēng)和血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。目前指南推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估病人腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，并從抗凝治療中受益。相關(guān)研究顯示，不管CHA2DS2-VASc評(píng)分如何，特別是疾病早期，甲狀腺功能亢進(jìn)和心房顫動(dòng)可獨(dú)立增加血栓發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[23]。Chan等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)納入1997年7月—2011年12月9 727例非瓣膜性心房顫動(dòng)病人，基于CHA2DS2-VASc評(píng)分中傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素分析，甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并心房顫動(dòng)不獨(dú)立增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)?；加行姆款潉?dòng)和甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人，目前有兩條關(guān)于抗凝的主要建議；根據(jù)美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)意見(jiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)癥不是心房顫動(dòng)病人血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，抗凝應(yīng)基于CHA2DS2-VASc評(píng)分；根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)院研究，甲狀腺功能亢進(jìn)癥獨(dú)立增加中風(fēng)或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，不管CHA2DS2-VASc評(píng)分如何，病人應(yīng)在甲狀腺功能亢進(jìn)癥期間接受抗凝治療[25]。相關(guān)研究中，使用CHA2DS2評(píng)分評(píng)估患有甲狀腺功能亢進(jìn)癥和心房顫動(dòng)病人抗凝治療后獲益情況，之后進(jìn)行食管內(nèi)超聲以評(píng)估可能的血栓形成準(zhǔn)確性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡是血栓形成的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)因素[26]，進(jìn)一步闡明患有甲狀腺功能亢進(jìn)癥和心房顫動(dòng)病人，啟動(dòng)抗凝決策最好是在綜合病人情況基礎(chǔ)上。

4.5 甲狀腺功能亢進(jìn)癥繼發(fā)心房顫動(dòng)的處理 甲狀腺功能亢進(jìn)的病因主要有3種：自身免疫性疾病(Graves病)、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、毒性腺瘤。主要治療方案是β-受體阻滯劑和抗甲狀腺藥物(丙硫氧嘧啶或甲巰咪唑)治療。雖然β-受體阻滯劑是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥心律失常的一線藥物，但某些心動(dòng)過(guò)速心肌病病人可能存在血流動(dòng)力學(xué)異常，在這種情況下，使用短效阻滯劑艾司洛爾評(píng)估病人耐受性[16]。血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)脆弱病人可考慮使用地高辛。由于腎臟清除增加、心房顫動(dòng)交感神經(jīng)張力增加、迷走神經(jīng)張力降低及地高辛分布較大，因此，需要更大劑量地高辛，必須密切關(guān)注地高辛中毒[27]。β-受體阻滯劑使用禁忌證病人，可使用鈣通道阻滯劑如地爾硫卓或維拉帕米。由于強(qiáng)烈負(fù)性肌力效應(yīng)導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)降低或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的病人，應(yīng)避免使用這些藥物。急性發(fā)作時(shí)可使用胺碘酮轉(zhuǎn)為正常竇性心律，因?yàn)槁?lián)合丙硫氧嘧啶等抗甲狀腺藥物可降低誘發(fā)甲狀腺危象風(fēng)險(xiǎn)[28]。由于心房頓抑和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，若抗凝治療不充分，必須謹(jǐn)慎使用復(fù)律治療。目前，甲狀腺危象期間抗凝建議尚無(wú)共識(shí)。甲狀腺危象病人體內(nèi)凝血因子Ⅷ、因子Ⅸ、纖維蛋白原、血管性血友病因子(vWF)、纖溶酶原激活物抑制劑-1和抗凝血酶Ⅲ缺乏，提高循環(huán)系統(tǒng)肝素的清除能力，理論上增加了病人因代謝變化引起的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)[29]。是否對(duì)甲狀腺危象病人進(jìn)行抗凝治療取決于臨床醫(yī)生，一些臨床醫(yī)生根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分選擇抗凝，另一些不考慮其他血栓形成的危險(xiǎn)因素，在甲狀腺功能亢進(jìn)期抗凝。

4.6 心房顫動(dòng)和甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人藥物節(jié)律控制 約2/3的病人達(dá)到正常甲狀腺狀態(tài)8～10周后恢復(fù)正常竇性心律，心房顫動(dòng)和甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人通常不建議使用藥物進(jìn)行節(jié)律控制[30]?；謴?fù)正常甲狀腺狀態(tài)后仍存在心房顫動(dòng)的病人通常首選控制室率。胺碘酮可恢復(fù)甲狀腺危象狀態(tài)病人竇性心律，或?qū)Σ荒芸刂菩氖衣实男姆款潉?dòng)病人進(jìn)行慢性治療。雖然胺碘酮在甲狀腺功能亢進(jìn)癥性心房顫動(dòng)病人中的應(yīng)用尚無(wú)明確研究，但胺碘酮可引起甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退。

胺碘酮引起的甲狀腺功能亢進(jìn)癥稱為AIT，并進(jìn)一步分為兩大類，北美AIT發(fā)病率約3%，缺碘地區(qū)病人發(fā)病率約10%。Ⅰ型AIT多發(fā)生于具有潛在甲狀腺疾病病人中，暴露于胺碘酮治療劑量的碘負(fù)荷(每200 mg口服片劑75 mg碘)導(dǎo)致甲狀腺激素合成和釋放增加，稱為Jod-Basedow效應(yīng)。Ⅱ型AIT是在甲狀腺正常組織引起破壞性損害導(dǎo)致已合成的甲狀腺激素釋放，稱為Wolf-Chaikoff效應(yīng)。缺碘地區(qū)Ⅰ型發(fā)病率較高，補(bǔ)碘地區(qū)Ⅱ型更常見(jiàn)[31]。

Czarnywojtek等[32]認(rèn)為，慢性胺碘酮治療前甲狀腺功能正常的甲狀腺功能亢進(jìn)病人使用預(yù)防性放射性碘可降低甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)病率，并有助于維持竇性心律。Kunii等[33]進(jìn)行的一項(xiàng)研究觀察芐普地爾在合并和不合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥心房顫動(dòng)病人轉(zhuǎn)換為竇性心律的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論甲狀腺功能如何，芐普地爾是同樣有效的。由于芐普地爾的副作用，若有尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速危險(xiǎn)，該藥在一些國(guó)家已禁止使用。

4.7 治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥預(yù)防心房顫動(dòng) 臨床甲狀腺功能亢進(jìn)病人無(wú)心房顫動(dòng)情況下，為了降低潛在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，甲狀腺治療是必要的。對(duì)于65歲以上且TSH<0.1 mU/L的病人或年齡<65歲且TSH>0.1 mU/L，有癥狀或其他危險(xiǎn)因素(如心臟病或二磷酸鹽治療)的亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)病人，應(yīng)進(jìn)行亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療[34]。

5 小 結(jié)

隨著年齡增長(zhǎng)，心房顫動(dòng)是常見(jiàn)的心律失常，甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并心房顫動(dòng)病人的預(yù)后尚未明確，但由于甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人和甲狀腺功能正常心房顫動(dòng)病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似，因此，認(rèn)為甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并心房顫動(dòng)病人預(yù)后與心房顫動(dòng)病人預(yù)后相似。