中藥有效成分多靶點(diǎn)治療癲癇的研究進(jìn)展

李 歡，廖現(xiàn)秋，盧 玲，汪順貴，玉 倩，李華霞，刁麗梅

癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性的特點(diǎn)，頻繁的癲癇發(fā)作造成不可逆性神經(jīng)功能損害。有研究顯示，全球約7 000萬例癲癇病人，每年新發(fā)病病人約240萬例[1]。西藥是治療癲癇的主要措施，但副作用大且易反復(fù)；中醫(yī)中藥治療癲癇具有療效好、副作用小等優(yōu)勢逐漸受到學(xué)者重視，中藥及有效成分的作用靶點(diǎn)在預(yù)防和治療癲癇方面取得了顯著療效。現(xiàn)綜述中藥有效成分調(diào)控海馬區(qū)域相關(guān)蛋白及因子、清除氧自由基、調(diào)節(jié)氨基酸及炎性因子等多靶點(diǎn)及機(jī)制治療癲癇的研究進(jìn)展。

1 中藥有效成分調(diào)控海馬區(qū)域相關(guān)蛋白基因治療癲癇

神經(jīng)保護(hù)機(jī)制對癲癇發(fā)作的預(yù)防和治療具有重要意義，通過調(diào)控相關(guān)蛋白水平，可減少海馬神經(jīng)元損害進(jìn)而達(dá)到治療癲癇的目的[2]。嚴(yán)瑤瑤等[3]通過建立顱腦損傷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鉤藤能減少膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)陽性細(xì)胞數(shù)量和轉(zhuǎn)化生長因子β2(TGF-β2)蛋白表達(dá)(P<0.05)，減少腦部異常放電，減輕腦水腫(P<0.05)，具有神經(jīng)功能保護(hù)作用。歐陽龍強(qiáng)等[4]研究表明，黃芩苷通過上調(diào)抗凋亡基因B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)表達(dá)，抑制凋亡因子天冬氨酸蛋白水解酶-3(Caspase-3)、Bax表達(dá)，發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用，從而減少癲癇發(fā)作頻次。柳朝陽等[5]研究川芎嗪對癲癇大鼠血清白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)川芎嗪在致癇前干預(yù)可有效縮短癲癇大鼠發(fā)作潛伏期。林青等[6]給予癲癇持續(xù)狀態(tài)模型大鼠腹腔注射姜黃素，認(rèn)為姜黃素可降低海馬神經(jīng)元S蛋白-β(S-100β)蛋白水平，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制可能通過減少S100B陽性細(xì)胞數(shù)量，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞異常激活。趙爽等[7]發(fā)現(xiàn)，靈芝三萜化合物或外源性神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)可降低炎性因子含量，推測靈芝三萜化合物或外源性神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)可能通過抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性，降低S-100β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)蛋白表達(dá)，發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用。上述研究顯示，海馬區(qū)多種蛋白及因子參與癲癇發(fā)病過程，通過藥物靶向調(diào)控作用于相關(guān)海馬區(qū)的蛋白基因，可減少炎癥反應(yīng)并抑制神經(jīng)元異常放電，改善腦神經(jīng)功能損害。上述研究包含了鉤藤、黃芩苷、川芎嗪、姜黃素、靈芝三萜等不同中藥有效成分，通過調(diào)控海馬區(qū)TGF-β2，Bcl-2、Caspase-3、IL-6、TNF-α、S100B、MAPK14等不同蛋白及因子表達(dá)，從而減少癲癇發(fā)作的潛伏期。

2 中藥有效成分通過清除氧自由基治療癲癇

相關(guān)研究顯示，氧化應(yīng)激與癲癇發(fā)病密切相關(guān)，而自由基清除劑對腦神經(jīng)元具有保護(hù)作用，因此具有抗氧化應(yīng)激、清除氧自由基作用的藥物治療可能改善癲癇癥狀[8]。龐博等[9]研究發(fā)現(xiàn)甘松、石菖蒲通過抑制氧自由基損傷，降低過氧化物酶活力，從而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡?？赡苁峭ㄟ^激活核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)或血紅素加氧酶1(HO-1)通路，提高抗氧化應(yīng)激因子Nrf2及HO-1水平，提示甘松、石菖蒲的有效成分具有強(qiáng)抗氧化作用。龔磊等[10]發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油可增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量，減輕氧自由基對腦神經(jīng)元損傷，具有抗驚厥作用。楊江河等[11]實驗發(fā)現(xiàn)紅景天苷(Sal)可縮短癲癇大鼠到達(dá)平臺潛伏期，提高癲癇大鼠學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能，可能是由于癲癇發(fā)作后SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽(GSH)表達(dá)水平明顯降低，而紅景天苷預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)其相對含量，顯著降低MDA水平。此與張軍臣等[12]研究槲皮素對癲癇大鼠抗氧化應(yīng)激結(jié)果一致，表明紅景天苷在抗癲癇機(jī)制作用方面可能與槲皮素有類似的藥理功能。劉健翔等[13]發(fā)現(xiàn)造模前后給甘草黃酮均能顯著降低模型小鼠自發(fā)性癲癇的發(fā)作頻率，且能顯著減輕致癇后氧化應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡及學(xué)習(xí)記憶障礙，分析可能與甘草黃酮的強(qiáng)抗氧化活性相關(guān)。王青梅等[14]發(fā)現(xiàn)和厚樸酚可緩解癲癇發(fā)作導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和自噬降解障礙，減少神經(jīng)元凋亡數(shù)量，提高學(xué)習(xí)記憶能力。姜珊等[15]實驗發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可減輕癲癇所致認(rèn)知功能障礙。由此可見，甘松、石菖蒲、紅景天苷和甘草黃酮、和厚樸酚、槲皮素這些有效成分可不同程度地清除氧自由基，保護(hù)腦組織，提高認(rèn)知功能。

3 中藥有效成分調(diào)節(jié)氨基酸水平治療癲癇

癲癇的發(fā)生發(fā)展過程與谷氨酸、γ-氨基丁酸及甘氨酸等多種腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)密不可分[16]。趙辰生[17]實驗結(jié)果顯示，經(jīng)銀杏葉提取物預(yù)處理后N-甲基-D-天冬氨酸受體(NR2A)陽性表達(dá)率減少，神經(jīng)肽(NPY)陽性表達(dá)率提高，證明抗癲癇機(jī)制可能通過穩(wěn)定NPY、NR2A表達(dá)有關(guān)，從而減輕興奮性神經(jīng)毒作用。潘永麗等[18]通過觀察天麻素對戊四氮誘導(dǎo)癲癇模型大鼠絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(p-AKT)和Caspase-3的影響，發(fā)現(xiàn)天麻素可明顯減少海馬區(qū)細(xì)胞變性壞死，降低p-AKT、Caspase-3蛋白的表達(dá)，認(rèn)為天麻素發(fā)揮治療癲癇的作用與此機(jī)制相關(guān)。陳力[19]研究柴胡皂苷對癲癇大鼠皮質(zhì)和海馬區(qū)谷氨酸、γ-羥基丁酸含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷組皮質(zhì)和海馬區(qū)γ-羥基丁酸陽性細(xì)胞數(shù)較多(P<0.05)，認(rèn)為柴胡皂苷通過提高癲癇大鼠γ-羥基丁酸免疫反應(yīng)陽性細(xì)胞數(shù)量，降低癲癇大鼠皮質(zhì)和海馬腦區(qū)興奮性氨基酸谷氨酸水平，從而改善皮質(zhì)和海馬腦區(qū)神經(jīng)紊亂結(jié)構(gòu)，減輕神經(jīng)損害，起到治療癲癇的作用。李敏等[20]實驗動物模型發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可保護(hù)海馬神經(jīng)元，減少海馬自發(fā)放電頻率，穩(wěn)定癲癇大鼠腦組織谷氨酸和γ-氨基丁酸水平，發(fā)揮抗癲癇作用。傅思瑩等[21]實驗證明β-細(xì)辛醚通過下調(diào)氨基酸調(diào)控電壓門控系統(tǒng)Na+、K+離子通道，調(diào)節(jié)興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量，減少癲癇發(fā)生。通過銀杏葉提取物、天麻素等中藥有效成分調(diào)控氨基酸水平實現(xiàn)抗癲癇作用。

4 中藥有效成分調(diào)控炎性因子治療癲癇

癲癇的發(fā)病機(jī)制與炎癥反應(yīng)有關(guān)，調(diào)節(jié)相關(guān)炎性因子是防治癲癇的策略之一。張桐[22]發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參片能顯著抑制患兒血清NSE、IL-6和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，改善腦組織微循環(huán)及代謝，降低腦神經(jīng)元損害，從而改善癲癇病人記憶功能。晏玉奎等[23]將26只癲癇大鼠隨機(jī)分為虎杖苷組、對照組，每組13只，治療1個月后，虎杖苷組海馬區(qū)P-糖蛋白(P-gp)表達(dá)含量優(yōu)于假手術(shù)組(P<0.05)，且虎杖苷組可減少癲癇發(fā)作頻率及縮短持續(xù)時間(P<0.05)，說明虎杖苷可能通過減輕炎癥反應(yīng)損害，進(jìn)一步下調(diào)氧化應(yīng)激表達(dá)產(chǎn)物及P-gp表達(dá)水平，發(fā)揮抗癲癇的作用。Chen等[24]實驗研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可抑制促炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和TNF-α表達(dá)，同時增加抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10(IL-10)表達(dá)水平，減少癲癇發(fā)作評分，延長間歇期，提高腦電圖療效。王國輝等[25]發(fā)現(xiàn)靈芝三萜化合物不僅具有益氣滋陰、扶正固本功效，還可抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)，修復(fù)損傷海馬細(xì)胞。上述研究提示炎性因子在癲癇發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，中藥有效成分可減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，減少癲癇發(fā)作頻次并有效改善癲癇病人認(rèn)知功能。

5 中藥有效成分其他途徑治療癲癇的作用

吁誠銘等[26]發(fā)現(xiàn)茯苓皮總?cè)凭哂锌拱d癇活性并減少神經(jīng)毒性的作用。Visweswari等[27]發(fā)現(xiàn)積雪草提取物在戊四氮(PTZ)誘導(dǎo)癲癇發(fā)作前干預(yù)，可降低乙酰膽堿含量，增強(qiáng)乙酰膽堿酯酶活性，從而抑制癲癇樣活動。曾祥昌等[28]實驗研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷C-K可顯著增強(qiáng)癲癇發(fā)作間歇期。周燕利等[29]通過建立癲癇模型給予姜黃素治療后發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)Toll樣受體4(TLR4)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。朱孔利等[30]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可延長癲癇發(fā)作潛伏期或抑制癲癇發(fā)作，推測靈芝多糖可能通過激活MAPK信號通路，提高鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和GSH-Px活性，降低癲癇大鼠海馬區(qū)MAPK14活性，從而降低神經(jīng)元興奮性。上述結(jié)果表明，中藥有效成分通過抑制膽堿酯能通路、靶向調(diào)節(jié)信號通路等發(fā)揮治療癲癇的作用。

6 小 結(jié)

隨著對癲癇作用機(jī)制的不斷研究發(fā)現(xiàn)，癲癇的發(fā)生與諸多因素密切相關(guān)，包括海馬蛋白、因子及相關(guān)信號通路參與調(diào)控，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，進(jìn)而損傷腦部神經(jīng)功能，最終誘發(fā)癇性發(fā)作。通過中藥及有效成分作用于相關(guān)靶點(diǎn)或調(diào)控相關(guān)信號通路，可阻斷炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等一系列的連鎖反應(yīng)，從而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用，有效減少癲癇發(fā)作。