高脂血癥急性胰腺炎的研究進展

郭玲瓏 李娟娟 李京偉 姜小艷▲ 張春虹 黃 彬

1.廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510000；2.深圳市中醫(yī)院脾胃病科，廣東深圳 518000

高脂血癥急性胰腺炎（hyperlipidemia acute pancreatitis，HLAP）是由血清三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高引起胰腺損傷和胰腺微循環(huán)障礙的一種消化系統(tǒng)疾病。在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的診斷基礎(chǔ)上，TG≥11.3 mmol/L或TG在5.65～11.3 mmol/L之間且血清呈乳糜狀態(tài)即可診斷為HLAP[1]。近年來，HLAP的發(fā)病率逐漸上升，高三酰甘油血癥（hypertriglyceridemia，HTG）已逐漸取代酒精性成為AP的第二大病因[2]。HLAP的治療核心是降脂，西醫(yī)主要通過降脂藥、低分子肝素、胰島素、血液凈化等方式降低血清TG濃度[3]，雖有一定的臨床療效，但因HLAP的作用機制不明，至今尚無統(tǒng)一的治療方案。與此同時，中醫(yī)藥也受到越來越多研究者們的關(guān)注，多項臨床研究表明[4-6]，中醫(yī)藥在緩解腹痛腹脹、降低腹腔壓力、改善胃腸功能等方面療效顯著。本文將對HLAP的最新研究進展進行匯總，旨在幫助臨床醫(yī)師了解HLAP的發(fā)病機制和診治方法，從而降低HLAP的死亡率和復發(fā)率。

1 病因

血清TG水平的升高是HLAP的關(guān)鍵誘發(fā)因素，當血清TG>11.3 mmol/L時，AP的風險顯著增高，且AP的發(fā)病率與TG水平呈正相關(guān)，此外，糖尿病、脂肪肝、妊娠是HLAP的重要誘發(fā)因素[7]。高脂血癥（hyperlipoproteinemia，HLP）分為5 種表型，只有FredricksonⅠ型、Ⅳ型和Ⅴ型表現(xiàn)為HTG，Ⅱ型和Ⅲ型則表現(xiàn)為高膽固醇血癥[8]。

HTG可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，原發(fā)性的HTG主要由基因突變或基因缺陷引起，與脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）和載脂蛋白Ⅱ（apolipoprotein，APOCⅡ）等缺乏有關(guān)[8]。繼發(fā)性因素導致的HTG包括：①糖尿病。糖代謝紊亂會引起脂質(zhì)代謝紊亂，1型糖尿?。╰ype 1 diabetes，T1DM）由于胰島素缺乏可致脂肪酶活性降低，TG分解減少，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）由于胰島素抵抗可致肝臟內(nèi)游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）增加，極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）合成增多[7]。②妊娠。妊娠期間由于雌激素升高、胰島素耐受和APOCⅡ缺乏，LPL和TG脂肪酶活性降低，TG和VLDL增多[7]。③酗酒。酗酒引起體內(nèi)TG升高，可能是乙醇與FFA在肝臟的氧化競爭關(guān)系，使得FFA過剩，從而誘發(fā)AP[9]。④藥物。如雌激素類、他莫昔芬、利尿劑、β受體阻滯劑等通過降低LPL活性使TG分解減少[9]。

2 發(fā)病機制

HLAP的發(fā)病機制目前尚不清楚，已知的主要有以下幾種機制。

2.1 游離脂肪酸損傷

胰腺腺泡細胞富含LPL，主要作用是通過水解TG產(chǎn)生FFA和甘油。正常情況下，TG分解產(chǎn)生的FFA與血清白蛋白結(jié)合形成脂蛋白，對胰腺細胞無損害，當血清FFA水平較高時，超過了血清白蛋白的結(jié)合能力，未結(jié)合的FFA分子自我聚集成具有類似洗滌劑性質(zhì)的微團，這些有毒結(jié)構(gòu)會對血小板、血管內(nèi)皮和胰腺細胞造成損害，從而可引發(fā)胰腺缺血和酸中毒，酸中毒能進一步加重FFA的毒性，通過激活溶酶體組織蛋白酶B和胰蛋白酶原形成活性胰蛋白酶，導致胰腺自我消化和損傷[10]。此外，F(xiàn)FA對胰腺腺泡和血管內(nèi)皮細胞具有直接的細胞毒性作用，會引起血管損傷，可能與內(nèi)皮因子調(diào)節(jié)失調(diào)、血管滲漏和凝血因子激活等有關(guān)[11]。因此，F(xiàn)FA被廣泛認為是HLAP發(fā)病機制的關(guān)鍵因素之一。

2.2 微循環(huán)障礙

多項研究表明[12-14]，胰腺微循環(huán)障礙是HLAP發(fā)病的主要因素之一。當患者體內(nèi)乳糜微粒增加時，TG分解產(chǎn)生大量FFA，沉積在胰腺毛細血管中，從而導致毛細血管堵塞和胰腺局部缺血，加之乳糜微粒和FFA的增加能使血液黏稠度增加甚至形成血栓，引起胰腺微循環(huán)障礙和胰腺缺血，最終導致胰腺炎和胰腺組織壞死[12]。Wang等[13]的研究表明，HTG能引起大量血管收縮劑-血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）的釋放和血管擴張劑-前列腺素（prostaglandin，PGI2）的分泌減少，TXA2/PGI2的失衡導致毛細血管床過度收縮，胰腺微循環(huán)加重。此外，HTG可減緩胰腺血流速度，引起血液停滯，進而影響胰腺血管內(nèi)皮細胞的超微結(jié)構(gòu)，在乙醇和胰腺管阻塞等急性應激因素的聯(lián)合作用下，胰腺微循環(huán)的損傷進一步加重，導致HLAP的發(fā)生[14]。

2.3 炎癥反應

炎癥細胞因子在HLAP早期起主要作用，不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid，UFA）是 AP 發(fā)生的關(guān)鍵因素，UFA通過增加炎癥介質(zhì)，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細胞介素-6（inter leukin-6，IL-6）、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、CXC 配體 1（CXC chemokine ligand 1，CXCL1）、CXC配體 2（CXC chemokine ligand 2，CXCL2）和趨化蛋白 1（chemoattractant protein 1，MCP-1），引發(fā)瀑布式的聯(lián)級反應，促進胰腺炎的發(fā)生[15]。UFA的產(chǎn)生不僅可觸發(fā)炎癥反應，釋放細胞內(nèi)鈣離子，還通過抑制線粒體復合物Ⅰ和Ⅴ來降低ATP水平而引起腺泡壞死，這是胰腺缺血的主要原因[2]。此外，F(xiàn)FA引起胰腺損傷后發(fā)生炎癥反應，使促炎因子和抗炎因子之間失去平衡，加重胰腺組織損傷，當超出機體的抗炎能力時，炎癥向全身擴散，甚至出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多臟器功能衰竭（multiple organ failure，MOF）[4]。

2.4 鈣超載機制

細胞質(zhì)Ca2+內(nèi)流是胰腺腺泡細胞病理和生理反應的一個重要過程，血漿中高TG或FAA會導致線粒體ATP減少，促使Ca2+內(nèi)流，胞漿Ca2+水平升高[16]，鈣離子的持續(xù)上升會使胰蛋白酶原增多，促進胰液分泌，誘發(fā)急性胰腺炎，并且持續(xù)的高鈣水平會導致線粒體Ca2+超載、細胞膜過氧化、氧化應激和細胞死亡，另外，鈣鹽的沉積會引起胰管堵塞，加重胰腺微循環(huán)障礙，甚至引起胰管結(jié)石[17-18]，故胞漿Ca2+超載可能是HTG-AP發(fā)展的關(guān)鍵機制之一。

2.5 氧化應激反應

高脂飲食誘導的高脂血癥與氧化應激和活性氧（reactive oxygen species，ROS）密不可分，它們被認為是導致AP組織損傷和炎癥反應的關(guān)鍵因素。氧化應激能夠引起全身炎癥反應、黃嘌呤氧化酶激活、谷胱甘肽和硫醇氧化[19]，已被認為是胰腺炎發(fā)病的重要機制之一。高水平的ROS具有細胞毒性，并能導致胰腺壞死，而低水平的ROS可能作為引發(fā)炎癥反應的信使。ROS通過白細胞的激活、遷移和黏附，以及增強趨化因子、細胞因子和黏附分子的表達而充當炎癥介質(zhì)，可能與脂質(zhì)過氧化和谷胱甘肽的耗盡有關(guān)[20]。HTG能減少胰腺組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生，同時增加過氧化氫酶（catalase，CAT）和氧氮化物等氧化產(chǎn)物，抗氧化和氧化的失衡會引發(fā)炎癥反應，加重胰腺損傷[21]。此外，鈣超載與氧化應激之間的相互作用形成了一個惡性循環(huán)，進一步加重了HLAP患者的病情[22]。

2.6 遺傳因素及基因突變

原發(fā)性HTG主要由遺傳缺陷或基因突變引起，這些突變主要集中于LPL、APOCⅡ、脂肪酶成熟因子 1（lipase maturation factor 1，LMF1）和高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1（high-density lipoprotein-binding protein1，GPIHBP1）[23]，目前其作用機制尚不明確。近年來，在HTG-AP患者中已發(fā)現(xiàn)了LPL的突變，將具有人類LPL*S447X變異的重組病毒應用于HTG-AP患者的早期臨床治療中，血漿TG水平短暫降低[24]。此外，載脂蛋白 E（apolipoprotein E，APOE）亞型 E4和囊性纖維化跨膜通調(diào)節(jié)因子 （cystic transmembrane conductance regulator，CFTR）的突變和TNF啟動子的多態(tài)性也被認為是HTG-AP的危險因素[25]。在原發(fā)性AP患者中，30%以上的患者具有突變基因，12.5%的患者攜帶CFTR基因，10%的患者CFTR功能發(fā)生障礙，而基因突變患者發(fā)生胰腺炎的風險顯著高于正常人，因此基因突變的研究將成為一個新的研究熱點[26]。

3 治療

HLAP的基礎(chǔ)治療同其他AP的治療原則基本相同，包括禁食、營養(yǎng)支持、抑酸護胃、糾正電解質(zhì)紊亂等[27]，而HLAP的治療核心在于降脂，目前已知的主要有以下幾種治療方法。

3.1 降脂藥物

目前常用的降脂藥物有貝特類、他汀類及煙酸，纖維酸衍生物或貝特類藥物（吉非羅齊、非諾貝特、氯貝特）是一類降低血漿TG并同時升高高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平的藥物，它們是治療原發(fā)性HTG的一線藥物，臨床上最常用的為貝特類降脂藥，其主要通過增加LPL水平降低血漿TG水平，還可通過誘導肝臟脂肪酸攝取，增加低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）顆粒的去除，減少VLDL和HDL的中間脂質(zhì)（膽固醇酯和TG）的交換，刺激膽固醇反向轉(zhuǎn)運，從而降低肝臟TG的合成[28]。

3.2 胰島素

胰島素通過刺激LPL活性，加速VLDL與乳糜微粒中的TG分解代謝，還可增加脂肪酶mRNA的表達，有效降低TG水平，增加乳糜微粒的降解[29]，并且HLAP患者會出現(xiàn)應激反應，使胰島素分泌減少，胰高血糖素分泌增多，從而導致血糖升高，故胰島素不僅可用于合并糖尿病的HLAP患者，還可以用于非糖尿病的HLAP患者[30]。胰島素除了作為單藥治療有效外，還表現(xiàn)出協(xié)同作用，如肝素聯(lián)合胰島素常作為嚴重HLAP的一線治療方案，臨床證實安全且有效[31]。

3.3 低分子肝素

低分子肝素可以降低TG水平，可能與其激活LPL及加速乳糜微粒的降解有關(guān)，活性LPL以同源二聚體形式存在，通過靜電引力與毛細血管內(nèi)皮細胞表面的多聚糖結(jié)合，肝素可以促進此結(jié)合形式的LPL釋放入血，并可提高其活性[7]。此外，肝素可通過其抗血栓及纖溶作用，降低血液黏稠度，從而改善胰腺微循環(huán)[17]。然而，有研究報道[32]，長時間使用肝素，可能會耗盡血管內(nèi)皮細胞表面的LPL，導致LPL分解加快，血清TG水平升高，因此單獨使用肝素治療HLAP尚存爭議。

3.4 血液凈化

血液凈化在臨床上常用于治療重癥HLAP，主要包括血漿置換、血液濾過和血液灌流，主要機理是過濾血液中的TG和炎癥介質(zhì)，降低胰酶濃度。血漿置換可以在短時間內(nèi)降低HLAP患者循環(huán)中的乳糜微粒水平，抑制炎癥因子的釋放，使促炎因子和抗炎細胞達到平衡狀態(tài)，阻止胰腺炎惡化，緩解全身炎癥反應綜合征，改善器官功能[33]，但由于血漿置換成本較高，來源受限，可能引起疾病傳播與過敏反應，故該方法在HLAP中的應用仍有爭議，部分醫(yī)療機構(gòu)僅將血漿置換用于重癥HLAP患者的治療[7]。血液濾過可通過血濾器吸附TG、清除小分子物質(zhì)，但由于血液濾過濾器膜面積小，清除血脂能力有限，故在清除炎癥介質(zhì)方面效果有限。He等[33]將高容量血液濾過與肝素聯(lián)合胰島素兩種方式對比后發(fā)現(xiàn)，高容量血液濾過雖然可以快速降低血清TG水平，但在并發(fā)癥、病死率及住院時間方面與肝素聯(lián)合胰島素組無明顯差異，且器官衰竭發(fā)生率高于聯(lián)合組，花費也遠遠高于聯(lián)合組，故高容量血液濾過在HLAP患者中應高度個體化使用。血液灌流是指血液通過體外循環(huán)中的灌流器固態(tài)吸附有毒物質(zhì)和炎癥因子，再將凈化的血液回輸患者體內(nèi)，達到血液凈化的目的。有研究表明[34]，單獨使用血液灌流能顯著降低TG，緩解病情進展，但還未達到理想水平。臨床研究表明[35]，在治療重癥HLAP時，聯(lián)合血液凈化比單純血液凈化的療效更加顯著，但因該研究的樣本量較小，還需進一步驗證其療效。

3.5 改善微循環(huán)

由于胰腺微循環(huán)障礙是HLAP的重要發(fā)病機制，故改善微循環(huán)也是治療HLAP的重要治療原則，從解剖結(jié)構(gòu)來說，胰腺是終末動脈供血，缺乏吻合支，故當微循環(huán)障礙時更易發(fā)生胰腺壞死，從病理方面來說，高血脂會引起血液黏稠度增加，產(chǎn)生氧化應激等反應，乳糜微粒的增加有助于血栓的形成，加重微循環(huán)障礙。目前常用的改善微循環(huán)障礙的藥物有丹參、低分子右旋糖酐、前列地爾等。前列地爾作為一種擴血管藥物，在臨床上應用廣泛，能通過抑制血管平滑肌細胞游離鈣離子，擴張血管，改善胰腺微循環(huán)，還能通過穩(wěn)定線粒體和溶酶體膜，抑制胰酶活性，防止胰腺細胞的溶解，還可以抑制血栓素A2釋放和降低D-二聚體水平，從而抑制血小板聚集、改善胰腺血流灌注，更能通過擴張肺血管和腎血管減少并發(fā)癥的發(fā)生[36]。有研究表明[37]，奧曲肽聯(lián)合前列地爾能更快緩解HLAP患者的癥狀，減輕炎癥反應，改善微循環(huán)，不良反應發(fā)生率低。

3.6 中醫(yī)治療

祖國醫(yī)學認為，HLAP主要為氣郁、濕熱、瘀血、食滯蘊結(jié)中焦，脾胃升降失司，肝失疏泄，胃失和降所致，以通腑泄?jié)?、緩急止痛、活血化瘀為治療大法，同時注意早期攻下時不可一味苦寒，注意顧護陰液，活血化瘀則貫穿治療始終[38]。目前臨床上有多種中藥方劑用于治療HLAP，如大承氣湯、大柴胡湯、柴芍承氣湯、清胰湯等，機制主要集中在調(diào)節(jié)胰腺分泌功能、抑制炎癥反應、促進細胞凋亡、降低TG等方面[4-6]，當前的作用機制研究較分散，但各個機制之間相互關(guān)聯(lián)，如胰腺腺泡細胞的死亡會加重胰腺微循環(huán)障礙，而局部微循環(huán)障礙又促進炎癥反應的發(fā)生，總之中藥作用廣泛，可從多個機制共同治療HLAP。此外，生大黃灌腸、芒硝冰片外敷、新斯的明足三里穴位注射及針灸在改善胃腸功能、減輕腸道水腫、緩解腹痛腹脹中有明顯優(yōu)勢[39]。

4 小結(jié)

在HLAP的預防及長期管理中，常使用貝特類藥物控制血脂水平。低分子肝素聯(lián)合胰島素已成為HLAP的一線治療方案，常用來治療輕中度胰腺炎，而單獨使用肝素仍存在爭議。血液凈化常用于重癥胰腺炎的治療，其降低血清TG及阻斷全身炎癥反應綜合征的作用已得到證實，但因其費用高、患者不易接受等因素，臨床開展較為受限。多項臨床研究表明[4-6]，中藥治療HLAP的臨床效果顯著，能降低腹腔壓力、促進胃腸蠕動，可能與其降低血脂和炎癥因子水平、抑制氧化應激反應、改善凝血功能有關(guān)。然而，缺乏大樣本的隨機臨床試驗以及作用機制復雜是目前的問題所在。

HLAP是由多因素共同作用導致的一種急腹癥，其發(fā)病機制較為復雜，加之目前尚無HLAP的指南，這給臨床治療帶來巨大難度。由于隨著TG水平的升高，AP的發(fā)病率也越高，因此定期檢測TG水平對評估疾病嚴重程度及預后至關(guān)重要，研究表明[3]，將TG控制在5.65 mmol/L以下能降低AP的發(fā)病風險，在HLAP治愈后，長期控制和管理TG水平也是十分重要的，患者可通過服用降脂藥、加強鍛煉、定期隨訪等方式預防復發(fā)。由于HLAP患者的胰酶水平升高不明顯，故未來需要新的生物標志物來輔助診斷，游離三碘甲狀腺原氨酸、miR-372可能會對HLAP的診斷及病情評估有一定幫助[17]。近年來，隨著對HLAP發(fā)病機制的不斷探索，基因及免疫治療、腸道微環(huán)境也逐漸成為目前的研究熱點[40]。