奧司他韋治療甲型流感的臨床研究進(jìn)展

樊紅波，郭 晶，李俊生，邊 蕊，果茵茵

(1.天水市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，甘肅 天水 741000； 2.天水市中醫(yī)醫(yī)院普外科，甘肅 天水 741000； 3.天水市第一人民醫(yī)院藥劑科，甘肅 天水 741000； 4.甘肅省臨洮縣中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，甘肅 臨洮 730500； 5.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州 730030)

*主管藥師，醫(yī)學(xué)碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：fanhb163@163.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：guoyinyin1026@163.com

目前，抗流感病毒藥包括離子通道M2蛋白阻滯劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑(nueraminidase inhibitor，NAI)，兩者代表藥物分別有金剛烷胺和奧司他韋[1]。前者通過(guò)抑制病毒復(fù)制早期核糖蛋白復(fù)合體的解離及復(fù)制后期由血凝素介導(dǎo)的病毒向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，干擾流感病毒RNA脫殼及核酸轉(zhuǎn)移至宿主胞質(zhì)而發(fā)揮作用，僅對(duì)甲型流感病毒有效，對(duì)乙型流感病毒無(wú)效。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(centers for disease control and prevention，CDC)在2018—2019年的流感病毒檢測(cè)數(shù)據(jù)表明，甲型H1N1及H3N2流感病毒對(duì)離子通道M2蛋白阻滯劑(金剛烷胺及金剛乙胺)耐藥率較高，因此限制了該類藥物的臨床應(yīng)用[2]。神經(jīng)氨酸酶(nueraminidase，NA)是流感病毒表面抗原性刺突之一，通過(guò)水解病毒感染細(xì)胞表面糖蛋白末端的N-乙酰神經(jīng)氨酸，促使成熟病毒體芽生釋放，并通過(guò)破壞與細(xì)胞膜上病毒特異受體的結(jié)合，液化細(xì)胞表面黏液，促使病毒從細(xì)胞上解離及病毒擴(kuò)散[3]。NAI通過(guò)改變NA活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)，阻止病毒在人體內(nèi)細(xì)胞間的傳播和增殖，對(duì)甲型、乙型流感病毒均有效。

中國(guó)國(guó)家流感中心監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2018年4月2日至2019年3月3日我國(guó)流感病毒主要是甲型H1N1流感病毒，其次為甲型H3N2流感病毒[4]。另外，2018年4月以來(lái)的全國(guó)耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，所有甲型H1N1和H3N2流感病毒株均對(duì)烷胺類藥物耐藥；所有甲型H3N2、乙型流感病毒株均對(duì)NAI敏感；除9株甲型H1N1流感病毒株對(duì)NAI的敏感性高度降低外，其余甲型H1N1流感病毒株均對(duì)NAI敏感。美國(guó)CDC監(jiān)測(cè)的2018—2019年流感病毒數(shù)據(jù)與我國(guó)相似[2]。

1 奧司他韋治療甲型流感的臨床研究進(jìn)展

奧司他韋是目前最常用的抗甲型流感病毒藥，在我國(guó)流行性感冒爆發(fā)的季節(jié)里，部分省份甚至出現(xiàn)奧司他韋斷貨的情況。但2017年世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)更新的《基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》摘要中表明，奧司他韋并未達(dá)到2009年首次列入名單時(shí)的預(yù)期臨床療效，因此將其從核心藥物移至輔助藥物，并注明該藥的使用僅限于確診或疑似流感病毒感染的重癥住院患者，若無(wú)新證據(jù)表明奧司他韋在流行性感冒中的獲益，WHO將考慮在下一期目錄中刪除奧司他韋[5-6]。

WHO這一決定的主要支持證據(jù)之一來(lái)自于2014年Jefferson等[7]發(fā)表的一篇關(guān)于奧司他韋治療流行性感冒臨床研究報(bào)告的系統(tǒng)回顧。該研究對(duì)2013年7月22日前在歐洲藥物管理局注冊(cè)的和羅氏公司的83項(xiàng)臨床研究報(bào)告進(jìn)行了系統(tǒng)性分析，結(jié)果表明，在成人治療試驗(yàn)中，奧司他韋可將臨床癥狀首次緩解的時(shí)間縮短16.8 h，并降低細(xì)菌性肺炎的發(fā)生率，但并不能降低患者的入院率，支氣管炎、中耳炎及鼻竇炎的發(fā)生率。在不良反應(yīng)方面，奧司他韋可增加成人惡心和兒童嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防性試驗(yàn)結(jié)果表明，奧司他韋可減少家庭及個(gè)人55%的流行性感冒癥狀，對(duì)無(wú)癥狀的流感病毒感染及其傳播無(wú)顯著影響，但可增加精神事件、頭痛及惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生[7]。我國(guó)的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，奧司他韋僅可有限地縮短病程。如李龍蕓等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，奧司他韋僅可縮短3.4 h的病程。2016年Heneghan等[9]發(fā)表的一篇關(guān)于NAI治療流行性感冒時(shí)的調(diào)節(jié)作用和死亡率的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估表明，奧司他韋降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)不足。WHO主要通過(guò)參考上述2篇循證醫(yī)學(xué)證據(jù)后認(rèn)為，奧司他韋治療甲型流感病毒時(shí)，僅可小幅度縮短成人流行性感冒癥狀持續(xù)的時(shí)間，但會(huì)增加成人惡心嘔吐、精神事件和兒童嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)并不能降低患者死亡率。因此，治療性或預(yù)防性應(yīng)用奧司他韋抗流感病毒時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊[10]。

而另一項(xiàng)關(guān)于奧司他韋治療成人流行性感冒的隨機(jī)對(duì)照薈萃分析結(jié)果顯示，奧司他韋不僅能將流行性感冒患者的癥狀緩解時(shí)間從122.7 h縮短至97.5 h，即縮短25.2 h(21%的病程)，還可減少44%的細(xì)菌性下呼吸道感染性并發(fā)癥(如支氣管炎、肺炎等)的發(fā)生，能減少因各種原因引起的住院人數(shù)；與安慰劑相比，并未發(fā)現(xiàn)奧司他韋在神經(jīng)或精神方面的不良反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良事件，且其能有效減少呼吸道、胸廓和縱隔疾病等不良反應(yīng)的發(fā)生，但增加了惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)的發(fā)生概率[11]。值得關(guān)注的是，該研究的部分試驗(yàn)與2016年Heneghan等[9]的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估中部分試驗(yàn)有重疊。

由此可見(jiàn)，奧司他韋僅可小幅度縮短患者癥狀緩解時(shí)間，可減少細(xì)菌性下呼吸道感染的發(fā)生，但增加了惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生，至于是否可以降低患者的住院率，目前仍存在爭(zhēng)議。

2 奧司他韋治療甲型流感時(shí)間窗的選擇

在WHO將奧司他韋降為輔助用藥后，2019年英國(guó)公共衛(wèi)生部(public health england，PHE)發(fā)布的《PHE指南：應(yīng)用抗病毒藥物治療和預(yù)防季節(jié)性流感(v9.1)》[12]、2019年美國(guó)CDC頒布的《抗流感病毒藥物概述》[13]、2018年美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)發(fā)布的《季節(jié)性流感診斷、治療、藥物預(yù)防和機(jī)構(gòu)內(nèi)暴發(fā)管理的最新進(jìn)展》[14]以及2018年我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《流行性感冒診療方案(2018年版)》[15]中均仍推薦奧司他韋為甲型流感病毒的一線治療藥物。在治療時(shí)間窗的選擇上，各大指南均建議對(duì)于高危人群懷疑流感病毒感染時(shí)(妊娠期婦女、高齡患者、兒童、合并多種基礎(chǔ)疾病及免疫缺陷的患者)，不必等待病原學(xué)證據(jù)，應(yīng)立即給予藥物治療，且均強(qiáng)調(diào)臨床獲益最大的治療時(shí)間窗為發(fā)病后48 h內(nèi)。

奧司他韋治療甲型流感病毒的最佳時(shí)間窗為發(fā)病后48 h內(nèi)，是因?yàn)榧仔土鞲胁《驹诖蠖鄶?shù)人群發(fā)病后1～2 d達(dá)到體內(nèi)復(fù)制高峰，并在6～7 d降至檢測(cè)不到的水平[16]。美國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，成人流行性感冒發(fā)生36 h內(nèi)給予奧司他韋治療，可縮短約30%的病程，并使病情嚴(yán)重程度降低近40%，且可將機(jī)體恢復(fù)正常的時(shí)間提前2 d以上[17]。另一項(xiàng)奧司他韋治療重癥兒童流行性感冒的臨床研究結(jié)果表明，48 h內(nèi)進(jìn)行NAI治療不僅可將平均病程縮短36 h(26%的病程)，還可減少咳嗽、鼻炎和持續(xù)發(fā)熱等癥狀的發(fā)生，同時(shí)使細(xì)菌性感染的發(fā)生率降低44%[18]。林江濤等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心臨床隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，流行性感冒患者48 h給予奧司他韋治療，平均病程緩解時(shí)間為(110±126) h，而對(duì)照組為(174±93) h，提示奧司他韋可縮短64 h的病程緩解時(shí)間；該研究結(jié)果還顯示，奧司他韋可有效縮短患者平均發(fā)熱時(shí)間。

一項(xiàng)涉及全世界78個(gè)中心29 234例甲型H1N1流感患者的Meta分析結(jié)果顯示，所有2 d內(nèi)應(yīng)用NAI的病例，死亡率均顯著降低(兒童除外)，而對(duì)于ICU的患者任何時(shí)間段應(yīng)用NAI均可顯著降低死亡率；另外，該研究結(jié)果顯示，與2 d內(nèi)應(yīng)用NAI相比，每延遲1 d使用NAI，患者死亡率將會(huì)明顯升高[20]。

因此，在患者發(fā)病后48 h內(nèi)盡早給予奧司他韋治療可有效減少并發(fā)癥，抑制病毒擴(kuò)散、復(fù)制，縮短病程，并降低死亡率。值得注意的是，上述關(guān)于奧司他韋降低死亡率的研究結(jié)果與2016年Heneghan等[9]的研究結(jié)果存在差異，考慮原因可能是疾病早期(推薦48 h內(nèi))應(yīng)用奧司他韋可顯著降低死亡率。

3 重癥流行性感冒患者奧司他韋的選擇劑量

大部分甲型流感病毒感染患者的臨床癥狀類似于季節(jié)性流感，輕癥僅出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、扁桃體腫大、流涕及肌肉酸痛等，重癥則主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽及呼吸困難，重癥患者咳嗽、呼吸困難的比例及最高體溫均顯著高于輕癥患者[21]。通常奧司他韋治療流感病毒感染的標(biāo)準(zhǔn)方案為75 mg，1日2次，療程5 d[22]。但2010年WHO 《2009年甲型H1N1流感大流行及其他流感病毒藥物管理指南》[23]中認(rèn)為，對(duì)于重癥患者，可選擇單次大劑量即150 mg，給藥頻率與療程均不變。因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)盡管早期使用了標(biāo)準(zhǔn)劑量的奧司他韋，但給藥后1～3 d內(nèi)仍可觀察到病情進(jìn)展；而成人患者特別是伴有肺炎或臨床病情進(jìn)展的患者，使用150 mg，1日2次的方案已被證實(shí)安全，鑒于甲型流感病毒持續(xù)復(fù)制時(shí)間長(zhǎng)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)高，因此，建議重癥患者給予單次大劑量奧司他韋即150 mg，1日2次的治療方案[24-25]。

雖然我國(guó)《中國(guó)國(guó)家處方集：化學(xué)藥品與生物制品卷》(2010年版)[26]、《內(nèi)科學(xué)》(第9版)[27]、《甲型H1N1流感診療方案(2009年第3版)》[28]及《流行性感冒抗病毒藥物治療與預(yù)防應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》(2016年版)[29]均采納了重癥流行性感冒患者奧司他韋大劑量的療法,但2015年美國(guó)CDC參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)后發(fā)現(xiàn)，重癥成人患者口服或腸內(nèi)給予奧司他韋可被充分吸收，標(biāo)準(zhǔn)劑量即可產(chǎn)生有效的血藥濃度，且現(xiàn)有證據(jù)表明大劑量奧司他韋并未帶來(lái)更多的臨床獲益[30-31]。

如東南亞感染性疾病臨床研究組織進(jìn)行的一項(xiàng)不同劑量奧司他韋治療重癥流行性感冒的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，常規(guī)劑量(75 mg，1日2次)和大劑量(150 mg，1日2次)奧司他韋治療方案，不僅在患者第5日病毒RNA陽(yáng)性率、治療失敗率及死亡率等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在呼吸條件支持、入住ICU時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生率等方面的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該項(xiàng)研究涉及東南亞13家醫(yī)院的326例甲型流感病毒(H7N1、H3N1及H5N1)感染患者[32]。

肥胖是2009年甲型H1N1流感大流行期間導(dǎo)致嚴(yán)重癥狀和不良后果的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在我國(guó)有將大劑量奧司他韋應(yīng)用于重癥肥胖患者，但是缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[33-34]。也有研究結(jié)果表明，奧司他韋不同劑量(1日2次，1次75 mg或150 mg)在肥胖與非肥胖患者中的活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)暴露量相似，因此，75 mg，1日2次的標(biāo)準(zhǔn)劑量同樣適用于肥胖重癥流行性感冒患者[35-36]。

在臨床治療過(guò)程中，還需關(guān)注重癥患者可能存在甲型流感病毒持續(xù)復(fù)制時(shí)間更長(zhǎng)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)更高的問(wèn)題，因此，一些專家仍建議該類患者(腎功能正常)使用高劑量奧司他韋治療[29]。

綜上所述，雖然WHO在2017年將奧司他韋從核心用藥降為輔助用藥，但美國(guó)、英國(guó)及我國(guó)關(guān)于流感病毒診療的最新指南中均推薦奧司他韋為甲型流感病毒的一線治療藥物，推薦最佳治療時(shí)間窗為發(fā)病后48 h內(nèi)。奧司他韋可小幅度縮短成人患者臨床癥狀緩解時(shí)間，有效降低細(xì)菌性感染并發(fā)癥的發(fā)生率，但在降低死亡率方面仍存在爭(zhēng)議，這可能與治療時(shí)間窗有關(guān)。鑒于重癥患者甲型流感病毒復(fù)制周期長(zhǎng)、易耐藥的特性，部分專家建議采用奧司他韋150 mg，1日2次的治療方案；對(duì)于其他患者(包括肥胖患者)，給予150 mg，1日2次的奧司他韋，仍缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究。