附子理中湯干預(yù)結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展

菅佳寧， 井海亮， 王鈞冬， 由鳳鳴，2， 嚴(yán)然

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)腫瘤研究所，四川 成都 610075

結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化是炎性腸病長期持續(xù)向癌癥演進(jìn)的動態(tài)過程。慢性炎癥可遷延進(jìn)展為結(jié)腸癌，即結(jié)腸炎相關(guān)性癌癥(colitis associated cancer，CAC），其中炎癥性腸病伴異型增生是結(jié)腸癌變過程的重要表現(xiàn)。炎癥性腸病主要包括克羅恩病與潰瘍性結(jié)腸炎，此類患者的結(jié)腸癌患病率高于正常人2倍之多，死亡率高達(dá)15%[1]。一項基于1 209份病歷的臨床觀察顯示炎癥性腸病的病程持續(xù)時間是結(jié)腸癌的高危因素，與結(jié)腸癌發(fā)病率正相關(guān)[2]。結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化具有起病緩慢、病程長、可預(yù)見的特征，因而抑制慢性結(jié)腸炎惡性轉(zhuǎn)化、延緩或阻斷實體瘤形成，已成為結(jié)腸癌防治的研究重點。而中醫(yī)藥基于“既病防變”思想指導(dǎo)，通過腸道炎癥遷延階段進(jìn)行早期干預(yù)，在阻延結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化進(jìn)程方面取得一定進(jìn)展。故本文基于結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化過程的中醫(yī)病機與治法，對附子理中湯干預(yù)結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的病機與治法探析

結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化是炎癥性腸病長期持續(xù)，腸上皮異型增生趨于癌變的進(jìn)展過程[3]，歸屬中醫(yī)“腸風(fēng)”“腸澼”“泄瀉”“痢疾”等范疇[4]，多以先天稟賦不足、正氣虧虛、飲食失節(jié)、情志失調(diào)等為主要發(fā)病因素[5]?！毒霸廊珪るs證謨·痢疾》云：“凡里急后重者，病在廣腸最下之處，而其病本，則不在廣腸，而在脾腎?！逼⑻撨\化無力，腎陽虧虛失蒸騰氣化之力，大腸傳導(dǎo)失司，三者合而為病即表現(xiàn)為體內(nèi)糟粕排出異常，多以腹痛、腹瀉、大便頻次及性狀改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。“脾病者，虛則腹?jié)M，腸鳴，饗泄，食不化。”在結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化過程中，脾虛為其病生之端，脾虛濕停蘊而生熱，損傷腸道脈絡(luò)，清濁難分發(fā)為泄瀉，熱盛肉腐則潰而成瘍，腸黏膜上皮潰瘍糜爛，出現(xiàn)黏液膿血便；然久病及腎，脾虛運化無力，腎精難得充養(yǎng)?！澳I臟……真陽虛則水邪勝，水氣內(nèi)溢，必漬脾而為泄瀉?！蹦I陽虧虛，失于蒸騰氣化，水土失和使精微失于輸布，阻滯不通，腸道自穩(wěn)態(tài)難以維持，痰瘀毒邪積聚腸內(nèi)。脾陽日損難以充養(yǎng)腎精，腎陽日虧難以溫煦脾陽，運化失常，清濁并下則久瀉不止，炎癥遷延反復(fù)，腸黏膜上皮形成“炎癥損傷-修復(fù)”的惡性循環(huán)，日趨于癌變，故“脾腎陽虛”當(dāng)為結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵病機。

明代李中梓在《醫(yī)宗必讀·泄瀉》中創(chuàng)治泄九法，主張“土德無慚，水邪不濫，故瀉皆成于土濕，濕皆本于脾虛”，“積虛者必挾寒，脾虛者必補腎”，故當(dāng)倡“寒者溫之”之法，重燥脾溫腎，健脾溫腎治法自此而立沿用至今[6]?，F(xiàn)代諸多醫(yī)家學(xué)者亦對結(jié)腸炎、結(jié)腸癌等腸道病變的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了分析研究。李毅等[7]的研究統(tǒng)計結(jié)果顯示，脾腎陽虛證高居潰瘍性結(jié)腸炎證型分布第三位；王振祥等[8]通過統(tǒng)計分析大腸癌相關(guān)文獻(xiàn)得出結(jié)論：脾腎陽虛證為大腸癌的主要證型之一，且溫補脾腎為其重要治法?？梢姟捌⒛I陽虛”在結(jié)腸病變惡性演進(jìn)過程中具有重要地位，此病機從古至今已被諸多醫(yī)家認(rèn)可，故當(dāng)選“健脾溫腎”為阻延結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵治法。

2 附子理中湯的內(nèi)涵解讀

附子理中湯出自《三因極一病證方論》，主奏健脾溫腎之功效。清代羅美《古今名醫(yī)方論》中記載：“程郊倩曰，陽之動始于溫，溫氣得而谷精運，谷氣升而中氣贍，故名理中。實以燮理之功，予中焦之陽也?！备阶永碇袦浴巴ㄐ惺?jīng)純陽之要藥”之附子，盡顯溫經(jīng)散寒之力，“除脾濕腎寒，補下焦陽虛”；人參甘而微溫，可健脾益氣、補虛復(fù)元；白術(shù)為“補氣健脾第一要藥”，尤擅健脾補中益氣，與人參相合以健脾培土。干姜辛溫，使后天之本得以溫養(yǎng)，中焦脾土生化有源。清代吳瑭在《溫病條辨》對附子理中湯進(jìn)行了闡釋：“人參、甘草，胃之守藥；白術(shù)、甘草，脾之守藥；干姜能通能守，上下兩泄者，故脾胃兩守之。且守中有通，通中有守，以守藥作通用，以通藥作守用?！薄盁岵贿^附子，甜不過甘草”，清代鄭欽安在《醫(yī)理真?zhèn)鳌芬愿阶佑骰穑什萦魍?，主張其以藥性之至極，補人身立命之至極，二藥相伍寓有回陽之義?！胺歉阶硬荒芡炀扔^之真陽，非姜術(shù)不能培中宮之土氣”，脾腎陽虛之證當(dāng)首選附子理中湯，以達(dá)健脾補腎回陽之效。

3 附子理中湯與結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化

在結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化過程中，慢性炎癥的反復(fù)刺激下，通過誘導(dǎo)DNA甲基化、組蛋白修飾、基因突變等多種途徑加速腸黏膜上皮的異型增生與癌變進(jìn)程，實現(xiàn)由“炎-不典型增生-癌”的遞衍。而諸多現(xiàn)代研究已證實附子理中湯在結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的不同階段干預(yù)作用顯著，臨床療效確切。

3.1 附子理中湯干預(yù)結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化早期，腸道慢性炎癥于體內(nèi)纏綿，機體主要通過腸上皮細(xì)胞的增殖途徑修復(fù)受損上皮，以腸道炎癥的“損傷-修復(fù)”循環(huán)為主要特征。鏡下觀察結(jié)腸炎病理組織可見，腸黏膜組織損傷明顯，可出現(xiàn)不同程度的充血、水腫、炎性細(xì)胞浸潤、異型增生和隱窩形態(tài)結(jié)構(gòu)改變等病理特征，而附子理中湯可有效阻延早期腸道炎癥反應(yīng)的浸潤侵襲。一方面，其可干預(yù)腸道損傷進(jìn)程：譚瑋璐等[9]的研究表明附子理中湯可抑制大鼠腸黏膜NALP-3炎性體炎癥小體生成、抑制免疫應(yīng)答過激以保護腸黏膜組織結(jié)構(gòu)的完整性；郝彥偉等[10]的研究表明，加味附子理中湯可通過干預(yù)mTOR信號通路下調(diào)mTOR/p-S6K1的表達(dá)水平，促進(jìn)UC大鼠受損結(jié)腸黏膜的改善和修復(fù)；張艷曉等[11]構(gòu)建脾腎陽虛的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型，分別將高、中、低劑量附子理中湯經(jīng)灌腸途徑給藥，證實附子理中湯灌腸可下調(diào)大鼠結(jié)腸組織中黏附分子免疫球蛋白成員之一ICAM-1的表達(dá)水平，抑制炎性因子IL-6和IL-8的釋放，使腸道充血水腫、炎性細(xì)胞浸潤、腺體扭曲、排列紊亂得到改善。另一方面，附子理中湯可參與調(diào)節(jié)體內(nèi)水液代謝：內(nèi)在膜蛋白AQP4可對機體的水液代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，王露瑤等[12]使用附子理中湯干預(yù)脾陽虛大鼠模型，證明高劑量附子理中湯可上調(diào)AQP4含量和AQP4 mRNA表達(dá)，重新調(diào)節(jié)體內(nèi)的水液代謝，實現(xiàn)胃腸黏膜對水液的重吸收。這些研究提示附子理中湯可通過促腸黏膜損傷修復(fù)，重調(diào)水液代謝等途徑遏制腸道炎癥遷延與惡性演進(jìn)。

炎癥介質(zhì)腫瘤起始細(xì)胞(Tumor initiating cells，TICs）、炎癥細(xì)胞因子參與構(gòu)建腸道炎性微環(huán)境，炎癥反應(yīng)經(jīng)炎癥信號通路刺激腸上皮的不典型增生，成為CAC發(fā)生與演進(jìn)的驅(qū)動因素[13]。而在結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化后期，附子理中湯及組成藥物亦被證實干預(yù)作用顯著。石金鳳等[14]使用大黃水煎液構(gòu)建脾虛泄瀉的大鼠模型進(jìn)行附子理中方干預(yù)的因子研究，證明其可上調(diào)胃泌素GAS和胃動素MTL，降低血管活性腸肽VIP，下調(diào)細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IFN-γ表達(dá)水平，通過調(diào)節(jié)胃腸激素和抑制自由基生成實現(xiàn)干預(yù)對腸道的調(diào)復(fù)作用。方中附子含木脂素化合物、β-谷甾醇桂皮酸、丁二酸、乙內(nèi)酰脲類化合物等多種成分[15]，可經(jīng)誘導(dǎo)結(jié)腸癌SW480細(xì)胞凋亡、增殖和遷移發(fā)揮抗腫瘤活性[16-17]；人參皂苷可抑制血管內(nèi)皮生長因子VEGF的分泌，上調(diào)caspase-3、caspase-9蛋白的表達(dá)量，拮抗新生血管生成，實現(xiàn)其對結(jié)腸癌細(xì)胞增殖失控和程序紊亂的調(diào)控[18]；白術(shù)內(nèi)酯I通過干預(yù)AKT/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖以及調(diào)節(jié)糖代謝，從而發(fā)揮拮抗炎癌轉(zhuǎn)化效應(yīng)[19]。可見附子理中湯配伍嚴(yán)謹(jǐn)，方證明確，在炎癌轉(zhuǎn)化后期可通過調(diào)控細(xì)胞周期、抗新生血管生成、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞能量代謝等途徑參與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而在阻延結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化中發(fā)揮優(yōu)勢效應(yīng)。

3.2 附子理中湯干預(yù)結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的臨床研究進(jìn)展

炎癥性腸病遷延難愈，長期持續(xù)則易變生CAC，對患者的生活質(zhì)量和情緒等均有不同程度影響。在“既病防變”思想指導(dǎo)下，選用附子理中湯在炎癌轉(zhuǎn)化早期進(jìn)行干預(yù)療效確切。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，附子理中湯或附子理中湯聯(lián)合溫針灸可明顯改善潰瘍性結(jié)腸炎患者腹痛、腹瀉、黏液膿血便等臨床表現(xiàn)，同時具有較高的安全性[20-21]；高繼強[22]以潰瘍性結(jié)腸炎患者為研究對象，在附子理中湯方加減治療2個療程后進(jìn)行評估，結(jié)果顯示附子理中湯加減的總有效率達(dá)97.5%，且頭痛、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率降低；劉佳麗等[23]檢索文獻(xiàn)后納入附子理中湯相關(guān)的8個研究，研究對象包含730例患者，經(jīng)數(shù)據(jù)分析得出附子理中湯加減聯(lián)合西藥治療潰瘍性結(jié)腸炎較單用柳氮磺嘧啶或五維他口服液西藥治療臨床療效較顯著，而單用附子理中湯加減對改善患者腹瀉、膿血便等臨床癥狀療效更為顯著，并可減少患者心情焦慮、營養(yǎng)障礙等不良反應(yīng)的發(fā)生。這些研究提示附子理中湯及其加減對緩解早期慢性腸道炎癥性疾病臨床癥狀、減輕不良反應(yīng)等有良好效果。

“損傷-修復(fù)”的惡性循環(huán)加重腸上皮微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，屏障功能缺陷，免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)致使腸道受損部位不典型增生積累，加速腸上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，逐漸演變?yōu)榻Y(jié)腸癌[24]。相關(guān)研究已證實，附子理中湯可在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成代謝、機體內(nèi)分泌及免疫功能方面發(fā)揮突出優(yōu)勢[25]。裴正學(xué)認(rèn)為大腸癌乃寒氣客于腸，同衛(wèi)氣相持，陰陽格拒致息肉內(nèi)生，治療上主張以“扶正固本”為指導(dǎo)思想，臨床多選用附子理中湯加味治療腸風(fēng)虛寒型腸癌[26]；王禹堂[27]多以附子理中丸大補下焦元陽，改善腸癌患者脾腎陽虛日久、命門火衰之象；李猛[28]在一項中醫(yī)藥治療晚期大腸癌患者近期療效的研究中，設(shè)單純中藥組、中藥全程聯(lián)合化療組及單純化療組三組，其中以附子理中湯合四神丸加減干預(yù)脾腎陽虛型患者，配合平消膠囊、參一膠囊消癥散結(jié)，結(jié)果顯示患者的自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞亞群CD4+/CD8+與治療前相比均有明顯升高，且優(yōu)于單純化療組，一定程度上證明附子理中湯可提高患者細(xì)胞免疫水平，糾正免疫調(diào)節(jié)紊亂，進(jìn)而提高患者生存質(zhì)量，延長生存期；陳乃杰等[29]進(jìn)行中醫(yī)辨證配合化療治療26例晚期大腸癌患者，證實附子理中湯干預(yù)可改善脾腎陽虛患者腹部疼痛、便秘、腹瀉、疲乏無力等臨床癥狀；賈小強等[30]對大腸癌術(shù)后輔助化療患者辨證施治，選用附子理中湯和四神丸加減治療脾腎陽虛型患者，結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療可明顯改善患者的生活質(zhì)量，同時發(fā)揮增效減毒之功，減輕化療引起的毒副作用。針對貫穿于結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化過程中“脾腎陽虛”之機，附子理中湯及其加減方盡其溫陽之力，振奮、鼓舞腎陽進(jìn)而溫煦脾陽，在臨床廣泛應(yīng)用于結(jié)腸病變演進(jìn)的各個階段，患者從中均有不同程度受益。

4 小結(jié)

《素問·至真要大論》提出“寒者熱之”“勞者溫之”“堅者削之”“結(jié)者散之”“留者攻之”等治則，然而結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化作為長期反復(fù)遞衍惡變所生之病，當(dāng)權(quán)衡攻補之法，正如“治積之要，在知攻補之宜，而攻補之宜，當(dāng)于孰緩孰急中辨之”。附子理中湯作為健脾溫腎代表方劑，經(jīng)口服、灌腸或聯(lián)合西藥、溫針灸等多種途徑參與結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的治療，改善患者久病脾腎陽虛之體，在遏制疾病的發(fā)展演變方面取得了一定療效，可為后期臨床實踐提供參考。然而目前尚缺乏高質(zhì)量的循證證據(jù)，今后可開展更深入、系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究及多中心、大樣本臨床試驗研究，為進(jìn)一步臨床推廣提供支持。