桂枝茯苓丸在子宮肌瘤治療中的應(yīng)用研究

王俏， 張真真， 萬貴平

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210046；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210046

1 概述

子宮肌瘤是婦科常見良性腫瘤疾病之一，其具有激素依賴性，即肌瘤體積會隨著婦女體內(nèi)雌孕激素水平的波動而變化。子宮肌瘤在育齡期婦女中較為高發(fā)，青春期和圍絕經(jīng)期婦女的發(fā)病率相對較低[1]。部分子宮肌瘤患者沒有明顯的臨床表現(xiàn)，此類患者西醫(yī)多采用期待療法，不予特殊治療，只需定期復(fù)查B超觀察肌瘤大小即可。約30%的子宮肌瘤患者會出現(xiàn)典型的異常陰道流血、月經(jīng)不調(diào)、劇烈盆腔痛和不孕等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患病婦女的心理健康和生活質(zhì)量[2]。西醫(yī)對有癥狀患者治療多選擇激素類藥物、高能聚焦超聲、子宮動脈栓塞術(shù)、子宮切除術(shù)等藥物和手術(shù)治療[3-4]，可取得一定的療效。但是激素類藥物服藥后副作用大、術(shù)后肌瘤復(fù)發(fā)率高，子宮切除術(shù)也難以被年輕婦女接受，所以尋求更加安全有效的治療方式是目前亟需解決的問題。中醫(yī)藥治療子宮肌瘤以“活血化瘀消癥”為治法，方多選用經(jīng)方桂枝茯苓丸，其具有副作用小、療效較好的優(yōu)勢。

東漢著名醫(yī)家張仲景創(chuàng)設(shè)“桂枝茯苓丸”方，以“活血化瘀，緩消癥塊”為功。“桂枝茯苓丸”首見于《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治第二十篇》，原文曰：“婦人宿有癥病，經(jīng)斷未及三月……桂枝茯苓丸主之?！痹脑敿?xì)論述了婦女妊娠與癥病經(jīng)停的鑒別要點及婦女癥病漏下不止的中醫(yī)病機(jī)和治療原則，故后世醫(yī)家多將此方用于治療婦人素有癥病，致妊娠胎動不安或漏下不止之證。隨著現(xiàn)代中藥藥理學(xué)的不斷研究，現(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合桂枝茯苓丸“活血化瘀消癥”的功效特點將其應(yīng)用范圍擴(kuò)大到腫瘤領(lǐng)域，尤以婦科腫瘤為甚。其中眾多學(xué)者發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤的臨床顯效率較高，癥狀改善明顯，故本文將著重綜述桂枝茯苓丸在子宮肌瘤中的應(yīng)用研究。

2 基于中醫(yī)病機(jī)探討桂枝茯苓丸與子宮肌瘤的相關(guān)性

子宮肌瘤屬于中醫(yī)“癥瘕”“石瘕”等范疇，其病機(jī)主要是臟腑功能失和、氣血失調(diào)，沖任胞脈受損，痰濕、血瘀、寒凝等實邪阻滯胞宮，積而不解，日久聚而為包塊?！皻庋\行失?！笔亲訉m肌瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，所以“活血化瘀、軟堅散結(jié)”即為子宮肌瘤的根本治療之法?！肮鹬蜍咄琛庇晒鹬?、茯苓、牡丹、桃仁、芍藥五味藥組成，其中桂枝溫通血脈，又兼化氣利水為君藥，桃仁破血下瘀、茯苓健脾滲淡利濕、牡丹皮活血化瘀，清熱凉血共為臣藥，芍藥緩急止痛、養(yǎng)血和血為佐藥，諸藥合用，共奏活血化瘀，緩消癥塊之功。因此，桂枝茯苓丸可用于子宮肌瘤的治療。

3 桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤的機(jī)制探討

子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，臨床中使用桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤的療效十分顯著[5-6]，因此許多學(xué)者嘗試通過動物、細(xì)胞等實驗方法研究桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤的機(jī)理并初步探索子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制，以求為中醫(yī)臨床實踐提供有力的理論支持，現(xiàn)將近年文獻(xiàn)研究內(nèi)容分類歸納匯總?cè)缦隆?/p>

3.1 降低性激素水平

子宮肌瘤患者若伴體內(nèi)性激素水平異常升高，臨床上使用抗孕激素受體拮抗劑—米非司酮等激素類藥物治療可以有效縮小腫瘤體積，延緩腫瘤生長，因此子宮肌瘤與卵巢激素密切相關(guān)，這提示降低體內(nèi)雌、孕激素是治療子宮肌瘤的有效途徑。

多位學(xué)者[7-9]在臨床對照研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)桂枝茯苓丸治療后的子宮肌瘤患者血清中的雌孕激素及其受體、黃體生成素、卵泡刺激素等性激素含量顯著下降，肌瘤體積縮小，臨床癥狀明顯緩解，與西醫(yī)雌、孕激素療效相當(dāng)。陳智昌[10]通過雌激素單一刺激建立小鼠模型，發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸可以下調(diào)PI3K、p-Akt蛋白水平，介導(dǎo)PI3K-AKT信號通路減少雌孕激素受體ER、PR的表達(dá)，降低子宮組織對雌孕激素的敏感性，抑制子宮平滑肌細(xì)胞增厚和子宮組織纖維化，達(dá)到拮抗子宮肌瘤生長的目的。但是此小鼠造模方法缺少孕激素聯(lián)合刺激，造模方法與臨床實際符合度較低；實驗只觀察子宮形態(tài)學(xué)改變，缺少細(xì)胞層面的深入探索。姚祺等[11]運用雌孕激素負(fù)荷療法建立大鼠模型發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸可以介導(dǎo)PI3K-AKT信號通路下調(diào)雌孕激素及受體的表達(dá)，同時上調(diào)細(xì)胞凋亡因子Caspase-3表達(dá)，促進(jìn)子宮平滑肌瘤細(xì)胞凋亡和改善子宮平滑肌細(xì)胞的核固縮、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、線粒體腫脹和嵴斷裂的異常微觀結(jié)構(gòu)，達(dá)到治療子宮肌瘤的目的。此雌孕激素負(fù)荷造模方法更貼近臨床實際，并深入細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)研究，但缺少通路上游因子的探索。

3.2 改善血流流變學(xué)

子宮肌瘤可以隨著子宮血流增加而生長加速[12]，西醫(yī)治療子宮肌瘤采用的子宮動脈栓塞術(shù)也是旨在減少子宮血供，延緩肌瘤生長。蔣艷等[13]發(fā)現(xiàn)米非司酮聯(lián)合桂枝茯苓丸治療后的子宮肌瘤患者行陰道超聲顯示子宮血流阻力指數(shù)升高，收縮期峰值速度以及舒張期最小血流速度降低，推測桂枝茯苓丸可以通過舒張外周血管、降低血流速度和增加血流阻力兩方面阻斷肌瘤的供血來抑制肌瘤的生長。陳國念等[14]發(fā)現(xiàn)單純服用桂枝茯苓丸或者服用蒼砂白芥湯合桂枝茯苓丸的肌瘤患者子宮血流阻力指數(shù)降低，有效改善子宮血液微循環(huán)，減輕痛經(jīng)、縮小肌瘤大小。蔣艷與陳國念的子宮阻力實驗結(jié)果相反，但二人均只根據(jù)實驗結(jié)果提出猜想并未進(jìn)行反向驗證，此外蔣艷采用的是中西醫(yī)結(jié)合療法，陳國念是單純中醫(yī)療法，二人均缺乏單純中醫(yī)對照組或單純西醫(yī)對照組，導(dǎo)致實驗結(jié)果缺乏對比性，實驗結(jié)論說服力也因此下降。

馮文麗等[15-18]發(fā)現(xiàn)經(jīng)桂枝茯苓丸治療后的肌瘤患者血清中血漿黏度、全血黏度高低切、血小板聚集率顯著降低，臨床癥狀明顯緩解；李莉等[19]予以子宮肌瘤血瘀證大鼠模型桂枝茯苓丸灌胃后發(fā)現(xiàn)大鼠血清的凝血時間延長、凝血酶原時間和凝血活酶時間上調(diào)、瘤體體積縮小，推測桂枝茯苓丸可以降低血液黏度，良好的緩解因子宮肌瘤導(dǎo)致的子宮血液循環(huán)障礙；還可以抑制血小板聚集、延長凝血酶原時間，減少血栓形成，有效預(yù)防子宮肌瘤復(fù)發(fā)。這與子宮肌瘤瘀久成癥的中醫(yī)病機(jī)和活血化瘀，緩消癥塊的治則不謀而合。但目前關(guān)于血流流變與子宮肌瘤之間的關(guān)系相關(guān)研究僅停留在療效改變層面，缺少相關(guān)機(jī)制的探索。

3.3 減少血管生成

桂枝茯苓丸可能通過減少子宮肌瘤內(nèi)血管的生成治療子宮肌瘤。鄭永瑜等[20-22]發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸可以下調(diào)與血管生成密切相關(guān)的血管內(nèi)皮生長因子、血管生成素2和低氧誘導(dǎo)因子-1α，有效減少子宮肌瘤內(nèi)血管生成，切斷子宮肌瘤血供，抑制子宮肌瘤生長。

3.4 調(diào)控基因

micRNA是長度為21～25 nt的小型非編碼RNA組成的家族，與子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[23]。同時，micRNA也可通過介導(dǎo)炎癥、血管生成和細(xì)胞增生來抑制子宮肌瘤的生長[24]。鄭冬雪等[25]發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸可以通過降低雌孕激素水平誘導(dǎo)子宮肌瘤模型大鼠micRNA的表達(dá)譜改變，抑制肌瘤生長。鄭冬雪通過互補干擾RNA基因芯片檢測子宮micRNA基因表達(dá)譜，篩選出miR-187-3p、miR-330-5p存在差異表達(dá)，運用GO分析預(yù)測桂枝茯苓丸干預(yù)子宮肌瘤模型大鼠的通路包括MAPK信號通路、Wnt信號通路、mTOR信號通路和VEGF信號通路。劉津源等[26]研究發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸可以通過miR214-PI3K-AKT信號通路下調(diào)miR-214及其調(diào)控的下游信號分子PIK3R1、AKT3的基因表達(dá)，縮小肌瘤體積，延緩肌瘤生長速度，改善患者臨床癥狀。

桂枝茯苓丸可能通過調(diào)控micRNA阻止肌瘤生長，但具體相關(guān)的基因及信號通路仍有待繼續(xù)探索。

3.5 改善免疫和炎癥水平

桂枝茯苓丸對子宮肌瘤患者具有改善免疫功能及減輕炎癥水平。呂吉冬等[27-28]發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸可以降低子宮肌瘤患者糖類抗原CA-125、腫瘤壞死因子TNF-α等炎癥因子的水平，上調(diào)免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+、白介素IL-22，抑制子宮肌瘤生長。這可能與現(xiàn)代藥理學(xué)研究中桂枝茯苓丸中茯苓、牡丹皮的抗炎成分有關(guān)[29-30]。

4 桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤的臨床應(yīng)用方式

在實驗研究和臨床對照研究中均發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸在縮小子宮肌瘤大小、延緩子宮肌瘤生長速度和改善痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等典型臨床表現(xiàn)方面療效顯著，因此為更好地指導(dǎo)桂枝茯苓丸的臨床應(yīng)用，筆者將近年關(guān)于桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤的臨床應(yīng)用方式相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納匯總。目前臨床中多采用中西醫(yī)結(jié)合療法、中藥復(fù)方加減、針(灸）藥結(jié)合三種手段治療子宮肌瘤，現(xiàn)將具體內(nèi)容綜述如下。

4.1 中西醫(yī)結(jié)合治療子宮肌瘤

中醫(yī)藥治療安全有效，可以避免一些激素類藥物的副作用，但治療療程較長；西藥顯效較快，二者結(jié)合常有事半功倍的效果，所以中西醫(yī)結(jié)合療法在臨床被廣泛應(yīng)用。多位學(xué)者[31-33]通過臨床病例對照研究發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的臨床有效率(癥狀和肌瘤大小的改善）、激素水平、血流流變學(xué)指標(biāo)、炎癥指標(biāo)均優(yōu)于單獨使用米非司酮。鄭永瑜等[20，34-35]使用桂枝茯苓丸聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑、甲基睪丸素以及聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育的療效也均優(yōu)于單獨使用西藥。

手術(shù)治療是目前臨床常用的治療子宮肌瘤的治療手段。研究發(fā)現(xiàn)[36-37]在腹腔鏡剝除肌瘤術(shù)前加服桂枝茯苓丸可以縮短手術(shù)時間，降低術(shù)中出血率；術(shù)后加服桂枝茯苓丸也可以減少術(shù)后并發(fā)癥、縮短恢復(fù)時間、降低復(fù)發(fā)率。周瓊等[38-39]在高強度聚焦超聲治療、子宮動脈栓塞術(shù)后加用桂枝茯苓丸具有較好的療效，所以中西醫(yī)結(jié)合療法治療子宮肌瘤可以提高療效。

4.2 中藥復(fù)方治療子宮肌瘤

中藥復(fù)方由多味中藥組合而成，可以根據(jù)患者不同的體質(zhì)、臨床表現(xiàn)進(jìn)行藥物的加減，因此中醫(yī)藥具有多靶點、個性化治療的優(yōu)勢?！八木訙敝腥藚?、白術(shù)、茯苓、甘草四藥合用共奏補中益氣、健脾燥濕之功。多位學(xué)者[40-42]將四君子湯與桂枝茯苓丸合用治療子宮肌瘤，其中邱海霞[43]發(fā)現(xiàn)此復(fù)方臨床有效率高達(dá)95.45%，經(jīng)復(fù)方治療后的瘤體體積縮小明顯，復(fù)方組治療前(125.7±36.1）cm3，治療后(64.4 ± 18.3）cm3；西藥組治療前(131.4 ± 36.6）cm3，治療后(82.1 ± 24.6）cm3，盆腔痛、陰道流血等不良表現(xiàn)顯著緩解，生存質(zhì)量評分(quality of life，QOL）也提高；肖瑞[44]使用桂枝茯苓丸合當(dāng)歸芍藥散治療子宮肌瘤合并妊娠腹痛、陳國念[14]采用蒼砂白芥湯聯(lián)合桂枝茯苓丸治療痰瘀互結(jié)型子宮肌瘤、馬設(shè)召[45]運用陽和湯聯(lián)合桂枝茯苓丸、益母草、馬鞭草治療寒凝血瘀型子宮肌瘤的中藥復(fù)方組在縮小子宮腫瘤體積、改善盆腹腔癥狀方面取得較均單獨使用桂枝茯苓丸組更顯著的療效，同時也發(fā)現(xiàn)復(fù)方組的不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率也低于單獨使用桂枝茯苓丸組。所以，在辨證論治的前提下桂枝茯苓丸復(fù)方可以更好的發(fā)揮活血化瘀消癥的功效。這提示醫(yī)家可在桂枝茯苓丸方基礎(chǔ)上再根據(jù)患者自身氣血陰陽盛衰和病理產(chǎn)物的不同適度配以益氣、溫陽、化痰、理氣等中草藥和復(fù)方，以求更好地促進(jìn)機(jī)體陰陽調(diào)和，臟腑氣機(jī)恢復(fù)，取得更理想的療效。

4.3 針(灸）藥結(jié)合治療子宮肌瘤

針灸是中醫(yī)治療中獨具特色的治法，研究發(fā)現(xiàn)[46]針刺可以改善體內(nèi)激素水平，加速新陳代謝，提高機(jī)體免疫力，激活NK細(xì)胞活性，抑制子宮肌瘤生長。張晶改等[47]在予以腎虛血瘀證子宮肌瘤患者桂枝茯苓丸湯劑的同時采針刺內(nèi)關(guān)穴、氣海穴大補元氣，理氣止痛，4周后患者激素水平、血流流變指標(biāo)明顯低于僅服用桂枝茯苓丸組；劉二蘭等[48]對氣滯血瘀型子宮肌瘤患者經(jīng)后連續(xù)3天予以關(guān)元穴、三陰交穴(雙側(cè)）、子宮穴(雙側(cè)）進(jìn)行穴位埋線治療，瘤體體積縮小及月經(jīng)周期和經(jīng)期改善等顯效率達(dá)95%，優(yōu)于僅服中藥組且不良反應(yīng)小。陳維梅等[49]通過隔姜灸痞根、腎俞、次髎、關(guān)元、子宮、氣海等穴位配合桂枝茯苓丸湯劑治療血瘀型子宮肌瘤患者，發(fā)現(xiàn)其子宮肌瘤病灶明顯縮小，月經(jīng)周期亦逐漸規(guī)律。針?biāo)幗Y(jié)合治療子宮肌瘤療效顯著，目前臨床已廣泛使用[50-52]，通過總結(jié)近年文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)針?biāo)幗Y(jié)合治療子宮肌瘤的針刺選穴的主穴多為子宮穴、關(guān)元、天樞、三陰交、足三里等；配穴的選取常根據(jù)臨床癥狀選擇：月經(jīng)量多者取血海、膈俞；易怒者多取陽陵泉、太沖；寒濕者多取神闕、歸來、至陽；腎虛者多取水分。針刺手法多為平補平瀉。

5 討論

桂枝茯苓丸是婦科經(jīng)典方劑，以活血化瘀、消癥散結(jié)為功效，仲景時代常用于“癥胎互見”之病癥。但隨著現(xiàn)代中醫(yī)的不斷實踐和藥理學(xué)發(fā)展，桂枝茯苓丸的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，可用作治療多種疾病。筆者通過對桂枝茯苓丸證治醫(yī)案的匯總分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)桂枝茯苓丸治療有效的疾病都有一個共同的特點——病因均與“氣機(jī)阻滯、瘀血內(nèi)?！泵芮邢嚓P(guān)。因此這啟示臨床應(yīng)用經(jīng)方時不可拘泥于古方限定，而應(yīng)該深入挖掘方劑的核心機(jī)理與疾病根本病機(jī)，結(jié)合臨床經(jīng)驗靈活多變得運用方劑。

通過實驗的方法研究經(jīng)方機(jī)理是證實其功效的客觀途徑。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤的作用[29]，多項動物、細(xì)胞實驗均顯示桂枝茯苓丸可以降低雌孕激素水平，促進(jìn)血液微循環(huán)，抑制子宮肌瘤生長；調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，有效預(yù)防子宮肌瘤復(fù)發(fā)。但是，目前的研究多以整個方劑為切入點，忽略了對其中單味藥及其有效成分的深入探討。未來可以探索桂枝茯苓丸中單味中藥的作用靶點，與子宮肌瘤的疾病靶點進(jìn)行匹配，以求更深層次的挖掘子宮肌瘤發(fā)病機(jī)理和桂枝茯苓丸方的作用機(jī)制，更好地指導(dǎo)臨床用藥。