α1受體阻滯劑在輸尿管結(jié)石中的研究進(jìn)展

雷 容 劉楊文易 張 克 顏汝平

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科 云南省泌尿外科研究所，云南昆明 650000

輸尿管結(jié)石是泌尿外科的常見疾病之一，其發(fā)病率為5%～10%。輸尿管結(jié)石發(fā)病率具有分布不均的特點(diǎn)，從全球來看西半球高于東半球，在我國則呈南方高于北方的分布[1]。輸尿管結(jié)石的發(fā)病率還具有性別分布差異，男性較女性要高。輸尿管結(jié)石是一種常見的外科急癥，疼痛劇烈患者常難以耐受。其疼痛被認(rèn)為與結(jié)石引起的急性梗阻相關(guān)，梗阻的尿液無法順利排出導(dǎo)致腎積水，腎積水則進(jìn)一步引起腎包膜緊張導(dǎo)致疼痛；同時(shí)結(jié)石刺激誘發(fā)輸尿管的過度蠕動(dòng)以及平滑肌痙攣也是引起疼痛的重要原因。

1 輸尿管組織生理及受體分布

輸尿管是腹膜后器官，負(fù)責(zé)把尿液從腎臟輸送到膀胱。輸尿管上有交感、副交感、氮能以及自主神經(jīng)的分布，因此有豐富的受體，不同受體介導(dǎo)著不同的生理作用。其中與輸尿管收縮相關(guān)的受體主要有α 受體、M 受體、磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）、前列腺素F2α 受體，其中又以α 受體占據(jù)主要優(yōu)勢(shì)[2]。α 受體在輸尿管整段都有分布，其分布密度從近端到遠(yuǎn)端逐漸增高，在輸尿管遠(yuǎn)端和壁間段有著最高的分布密度。α 受體中又以α1受體發(fā)揮主要作用，α1受體有三種亞型（α1a、α1b、α1d），三種亞型在輸尿管全長均有分布，但分布情況則不盡相同。有研究對(duì)輸尿管全長進(jìn)行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)下段輸尿管的α1a、α1b、α1d受體密度均高于中上段[3]。但α1d受體亞型在數(shù)量上占優(yōu)勢(shì)，在輸尿管收縮上卻不是最強(qiáng)。還有研究利用非選擇α1受體阻滯劑、選擇性α1a受體阻滯劑、選擇性α1d受體阻滯劑分別去阻滯去氧腎上腺素誘導(dǎo)的收縮，雖然三種阻滯劑均能阻滯誘發(fā)的收縮，但α1d受體阻滯劑收縮效果卻最弱，分布少的α1a受體阻滯劑反而表現(xiàn)出最強(qiáng)的收縮效果[4]。

2 α1受體阻滯劑藥物

α1受體阻滯劑可分為選擇性和非選擇性，又可根據(jù)選擇性強(qiáng)弱分為高選擇性（坦索羅辛、西洛多辛）和一般選擇性（特拉唑嗪、多沙唑嗪）。一般選擇性α1受體阻滯劑在緩解下尿路癥狀（lower urinarytract symptoms，LUTS）要優(yōu)于高選擇性α1受體阻滯劑，高選擇性α1受體阻滯劑在輸尿管排石中的作用則強(qiáng)于一般選擇性α1受體阻滯劑[5]。其原理為高選擇性α1受體阻滯劑主要作用于輸尿管平滑肌部位的α1受體，能最大限度地松弛輸尿管平滑肌。

3 α1受體阻滯劑在輸尿管結(jié)石中的應(yīng)用

α1受體在輸尿管平滑肌上豐富的分布及其介導(dǎo)的輸尿管收縮，使得α1受體阻滯劑在輸尿管結(jié)石中有優(yōu)秀的應(yīng)用價(jià)值。α1受體阻滯劑可以控制輸尿管平滑肌的痙攣以及減弱平滑肌的收縮，從而減輕結(jié)石的梗阻癥狀，同時(shí)松弛平滑肌利于結(jié)石的排出。其具體作用機(jī)制目前仍不清楚，有學(xué)者認(rèn)為可能與磷酯酶C、三磷酸肌醇、二酰甘油等信號(hào)通路相關(guān)[2]。2002 年Cervenàkov 等[6]最早嘗試運(yùn)用α1受體阻滯劑來促進(jìn)輸尿管結(jié)石的排出，約80.4%的患者從中獲益，結(jié)石排出速度明顯加快。自此后α1受體阻滯劑的應(yīng)用越來越多，目前主要運(yùn)用于藥物排石治療（medical expulsive therapy，MET）、體外震波碎石（ESWL）后的輔助排石[7]以及在輸尿管鏡圍術(shù)期中的應(yīng)用。

3.1 藥物排石治療（MET）

輸尿管結(jié)石在疼痛被充分控制，又無明顯感染指征時(shí)可以考慮藥物排石治療。常用的藥物包括α1受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑-5（phosphodiesterase-5，PED-5）等，其中又因α1受體阻滯劑效果最強(qiáng)且副作用小而被臨床廣泛使用。多項(xiàng)RCT 研究表明α1受體阻滯劑可以促進(jìn)輸尿管的排石進(jìn)程，降低止痛藥物的使用劑量[8]。在2007 年EAU 和AUA 輸尿管結(jié)石指南合作工作組對(duì)MET 進(jìn)行了一項(xiàng)meta 分析得出相同的結(jié)論，并將α1受體阻滯劑排石治療寫入了指南。α1受體阻滯劑的作用原理主要有以下幾點(diǎn)：①抑制輸尿管的痙攣收縮，松弛平滑肌，但并不影響生理蠕動(dòng)。②α受體在輸尿管的分布由上到下逐漸增高，形成的壓力差促進(jìn)結(jié)石排出。③作用于膀胱頸、膀胱三角區(qū)、前列腺部尿道的α1d和α1a受體，抑制平滑肌痙攣改善下尿路癥狀，促進(jìn)結(jié)石排出。近年來的研究發(fā)現(xiàn)鈣通道拮抗劑在輸尿管結(jié)石中的作用微乎其微，副作用風(fēng)險(xiǎn)卻較高，因此更鞏固了α1受體阻滯劑在MET 中的地位。國內(nèi)還有學(xué)者把中醫(yī)與α1受體阻滯劑的排石作用相結(jié)合，進(jìn)一步擴(kuò)展了α1受體阻滯劑的應(yīng)用范圍[9]。關(guān)于α1受體阻滯劑運(yùn)用指征及運(yùn)用時(shí)間各國有不同標(biāo)準(zhǔn)，但基本都是用于無感染的下段結(jié)石，歐美推薦5 ～10 mm 的結(jié)石運(yùn)用排石治療，排石周期為4 ～6 周[10]。基于人種差異以及筆者的體會(huì)，歐美標(biāo)準(zhǔn)不適用于國人，國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為6 mm以下的結(jié)石可以采取排石治療，兩周后復(fù)查積水情況，排石效果不理想則需進(jìn)一步外科干預(yù)。

3.2 體外震波碎石（ESWL）后的輔助排石

體外沖擊波碎石從20 世紀(jì)80 年代開始用于腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石的治療，雖然清石率、清石效果不及輸尿管鏡，但ESWL 在泌尿系結(jié)石的治療中仍占據(jù)重要地位。其主要優(yōu)勢(shì)在于價(jià)格低、不需要住院治療，因此患者更偏愛ESWL，對(duì)于簡(jiǎn)單的輸尿管結(jié)石ESWL 同樣具有不錯(cuò)的治療效果[11]。但碎石結(jié)束后輸尿管中碎石的堆積給患者造成很大痛苦，嚴(yán)重者形成石街，甚至造成腎功能損傷。陳衛(wèi)紅等[12]在52 例體外沖擊波碎石術(shù)后的患者中運(yùn)用α1受體阻滯劑，發(fā)現(xiàn)α1受體阻滯劑縮短了排石時(shí)間并且降低了腎絞痛的發(fā)生率。排石藥物有多種，一項(xiàng)對(duì)α1受體阻滯劑、硝苯地平、茯湯、Rowatinex、Uriston 對(duì)于震波后排石作用的比較，結(jié)果表明α1受體阻滯劑有最好的排石效果以及最佳的安全性。Li 等[13]的一項(xiàng)Meta 分析也表明α1受體阻滯劑能促進(jìn)ESWL 后的結(jié)石排出率（P＜0.00001），顯著縮短結(jié)石的排出時(shí)間（P=0.0001），并且降低患者疼痛視覺模擬評(píng)分（P=0.001）。Li 等[13]還進(jìn)一步探究了劑量與效果的關(guān)系，在0.4 mg 坦索羅辛組中能促進(jìn)結(jié)石排出，而0.2 mg 坦索羅辛組則與安慰劑對(duì)照組沒有差異，這提示α1受體阻滯劑的排石作用需建立在足夠的藥物劑量上。α1受體阻滯劑除了促使結(jié)石排出，還能減少震波術(shù)后腰痛的發(fā)生率，降低石街出現(xiàn)幾率[13]。關(guān)于α1受體阻滯劑使用時(shí)間尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前推崇至少運(yùn)用兩周，后續(xù)再根據(jù)排石效果進(jìn)行調(diào)整。α1受體阻滯劑能使震波碎石后的患者獲益，但要足量規(guī)律用藥并定期復(fù)查，如若排石效果不佳則需再次震波或手術(shù)干預(yù)。

3.3 輸尿管結(jié)石圍術(shù)期中的應(yīng)用

隨著科技以及醫(yī)療設(shè)備的發(fā)展，輸尿管鏡的運(yùn)用越來越普遍。輸尿管鏡手術(shù)損傷小、恢復(fù)快、住院時(shí)間短，但在手術(shù)過程中遇到輸尿管狹窄、痙攣、抱鏡、收縮等，會(huì)降低手術(shù)入鏡成功率，初始置入成功率約87.1%。為提高置鏡成功率，目前常術(shù)前置入雙J管來預(yù)擴(kuò)張輸尿管以提高置入成功率，同時(shí)術(shù)后置入雙J管引流尿液，輔助排石。但雙J管的使用會(huì)增加醫(yī)療支出和感染概率，出現(xiàn)雙J管綜合征、間質(zhì)膀胱炎等并發(fā)癥。

近年來快速康復(fù)理念（fast-track surgery，F(xiàn)TS）備受醫(yī)療工作者關(guān)注，其縮短住院時(shí)間、加快術(shù)后康復(fù)、降低費(fèi)用的核心促使大家不斷探索。輸尿管鏡手術(shù)無管化非常契合快速康復(fù)理念，平秦榕等[14]在腎結(jié)石術(shù)后進(jìn)行了無管化的探索。但該研究中發(fā)現(xiàn)無管化組術(shù)后第1 天腰腹部疼痛率要高于置管組，最終結(jié)石清除率也低于置管組。因此有學(xué)者將α1受體阻滯劑引入無管化研究，想利用其解痙舒張作用來緩解疼痛以及提高結(jié)石清除率。一項(xiàng)研究比較了雙J 管置入1 周、置入2 周、α 受體和M受體阻滯劑聯(lián)用1 周、聯(lián)用2 周的軟鏡通道鞘置入成功率，結(jié)果顯示雙J 管組與藥物聯(lián)用組置鞘成功率明顯高于對(duì)照組，并且α 受體和M 受體聯(lián)用組可達(dá)到與留置雙J 管同等的效果。周毅等[15]也進(jìn)行了一項(xiàng)α1受體阻滯劑在輸尿管鏡術(shù)后無管化的研究，研究發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后血尿的發(fā)生率與同期留置雙J 管基本相同，但持續(xù)時(shí)間縮短，腰痛、下腹區(qū)疼痛、尿頻、尿急、發(fā)熱及排尿終末痛發(fā)生率都要低于留置雙J 管組。但我們不能盲目的追求無管化，在有留置雙J 管指征時(shí)應(yīng)果斷應(yīng)用雙J 管。對(duì)于那些必須留置雙J 管的患者，大多數(shù)都會(huì)出現(xiàn)雙J 管綜合征，臨床上常采用α1受體阻滯劑與M 受體阻滯劑。α1受體阻滯劑能擴(kuò)張輸尿管管腔，減少支架置入后的痙攣和蠕動(dòng)；同時(shí)對(duì)膀胱頸和男性的前列腺平滑肌也有作用，可以減小排尿阻力和排尿壓力[16]。M 受體阻滯劑則減輕逼尿肌過度活動(dòng)和不自主的膀胱收縮，兩藥聯(lián)用可以有效緩解雙J 管綜合征[17]。α1受體阻滯劑的無管化還有更佳的成本效益，雙J 管組的花費(fèi)約為α1受體阻滯劑的30 倍。此外α1受體阻滯劑的無管化應(yīng)用避免了雙J 管的置入，節(jié)省了手術(shù)時(shí)間[18]。α1受體阻滯劑在輸尿管圍術(shù)期有很廣的應(yīng)用范圍，術(shù)前利用其松弛輸尿管的作用提高置鞘成功率；術(shù)后利用其擴(kuò)張輸尿管的作用，篩選合適患者進(jìn)行無管化，避免雙J 管綜合征同時(shí)減低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)：對(duì)必須留置雙J 管的患者，α1受體阻滯劑與M 受體阻滯劑的聯(lián)用亦能有效緩解雙J 管綜合征。

4 小結(jié)

雖然大量的小樣本研究表明α1受體阻滯劑能促進(jìn)輸尿管結(jié)石的排出，但近年來的幾項(xiàng)研究質(zhì)疑了α1受體阻滯劑的排石作用[19-20]，認(rèn)為α1受體阻滯劑不能促使結(jié)石排出。不過有學(xué)者對(duì)這幾項(xiàng)研究納入的結(jié)石大小、結(jié)局評(píng)價(jià)提出了質(zhì)疑。Ye 等[21]針對(duì)這些質(zhì)疑開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照研究則證明α1受體阻滯劑在5 mm 以上的結(jié)石中具有促排作用，小于5 mm 的結(jié)石則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；谧钚碌膱?bào)道，各國指南對(duì)α1受體阻滯劑也進(jìn)行了重新審視，EAU 將α1受體阻滯劑的證據(jù)等級(jí)降至C 級(jí)[10]。關(guān)于α1受體阻滯劑的作用，期待后續(xù)更多設(shè)計(jì)優(yōu)良的多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照研究來加以佐證。

綜合目前文獻(xiàn)報(bào)道，α1受體阻滯劑在輸尿管結(jié)石治療中具有良好應(yīng)用價(jià)值。α1受體阻滯劑可促進(jìn)6 mm 以下小結(jié)石的自發(fā)排出，也可提高ESWL 后患者的排石成功率并減少患者的排石痛苦，在輸尿管結(jié)石無管化應(yīng)用中與M 受體阻滯劑聯(lián)用還能有效緩解雙J管綜合征。就目前的報(bào)道與臨床經(jīng)驗(yàn)來看，α1受體阻滯劑對(duì)輸尿管結(jié)石患者是有益的，臨床中可以選用。