新型口服降鉀藥物環(huán)硅酸鋯鈉治療慢性腎臟病高鉀血癥臨床進(jìn)展

丁苗佳 沈水娟 吳佳盈

1.紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江紹興 312000；2.紹興文理學(xué)院附屬第一醫(yī)院浙江省紹興市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，浙江紹興 312000

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患病率在全球范圍內(nèi)逐年上升，為10.4%～13.4%[1]。一項(xiàng)流行病學(xué)顯示，中國門診CKD患者高鉀血癥的患病率高達(dá)22.89%[2]。高血鉀加速CKD患者疾病進(jìn)展，導(dǎo)致緊急住院等諸多不良后果，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，加強(qiáng)對(duì)CKD合并高鉀血癥患者的管理非常重要[3]。環(huán)硅酸鋯鈉（sodium zirconium cyclosilicate，SZC）是一種新型降鉀藥物。本文主要總結(jié)CKD合并高鉀血癥發(fā)病機(jī)制、回顧SZC在治療高鉀血癥患者中的療效和安全性。

1 CKD高鉀血癥危險(xiǎn)因素及危害

根據(jù)目前中國最新指南，高鉀血癥是指血清鉀離子（K+）濃度＞5.0 mmol/L[1]。目前，已認(rèn)為CKD（22.8%）、心 力 衰 竭（heart failure，HF，13.4%）、糖尿?。╠iabetes mellitus，DM，10.8%）以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（renin-angiotensinaldosterone system inhibitor，RAASi，14.2%）的使用是高鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-5]。其他還包括老年、男性、藥物（如非甾體抗炎藥、β-受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素拮抗劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等）[6-7]。

當(dāng)血清K+升高時(shí)，會(huì)增加心肌梗死、神經(jīng)肌肉無力以及胃腸道癥狀等發(fā)生率[8]。在一項(xiàng)對(duì)CKD患者血鉀水平與預(yù)后關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，血清K+＜3.5 mmol/L和≥6.0 mmol/L患者的并發(fā)癥發(fā)病 率 比 分 別 為3.05（95%CI：2.53，3.68）和3.31（95%CI：2.52，4.34）[9]。日本一項(xiàng)研究報(bào)道，CKD 3a期血清K+≥6.0 mmol/L的患者，3年死亡率為22.64%[10]。在急診患者中，高鉀血癥也是死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]。CKD患者高鉀血癥易反復(fù)持續(xù)發(fā)生，給患者帶來沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，臨床醫(yī)生需要意識(shí)到高鉀血癥的危害性并建立規(guī)范化管理理念。

2 治療現(xiàn)狀

目前控制高鉀血癥的方法主要包括：①限制飲食中鉀攝入；②使用利尿劑促鉀排泄；③靜脈注射胰島素和葡萄糖促K+從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；④靜脈注射10%氯化鈣或葡萄糖酸鈣穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜電位；⑤使用口服鉀吸附劑，如聚苯乙烯磺酸鈉（sodium polystyrene sulfonate，SPS）和聚苯乙烯磺酸鈣（calcium polystyrene sulfonate，CPS）；⑥調(diào)整RAASi等易引起血鉀升高藥物的劑量或者停用；⑦血液透析。

但這些治療方案存在局限性：低鉀飲食依從性欠佳。靜脈注射胰島素和葡萄糖可迅速降低血鉀，但體內(nèi)鉀總含量不變，且療效持續(xù)時(shí)間短，易并發(fā)低血糖[12]。排鉀利尿劑對(duì)離子沒有選擇性，長期使用可能導(dǎo)致腎功能受損[13]。SPS通過腸道排鉀，但對(duì)K+選擇性低，會(huì)導(dǎo)致便秘，發(fā)生嚴(yán)重胃腸道不良事件，如出血、缺血性結(jié)腸炎、結(jié)腸壞死和穿孔等[14-15]。RAASi可延緩腎臟疾病進(jìn)展，臨床獲益明顯，但血鉀升高時(shí)若停用，可增加患者死亡和不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血液透析可短期內(nèi)清除K+，但長期效果不佳[13]。因此，對(duì)于高鉀血癥的治療，迫切希望其具有更高的有效性、安全性和耐受性。

3 新型口服降鉀藥物環(huán)硅酸鋯鈉

SZC是一種選擇性陽離子交換無機(jī)晶體化合物，由鋯、硅和氧原子共價(jià)結(jié)合，形成離子結(jié)合孔，平均結(jié)合部位直徑約為3?，與未水合K+的大小相匹配。其對(duì)鉀的選擇性幾乎為100%，是鈣或鎂的25倍以上，大約是SPS總的鉀結(jié)合能力的10倍[16]。SZC通過結(jié)合腸腔中的鉀而增加糞鉀排泄，結(jié)合程度取決于SZC的數(shù)量、離子環(huán)境、pH值以及接觸時(shí)間。Stavros等[16]體外模擬人體胃腸道環(huán)境：在pH值為1.2時(shí)，SZC開始攝取K+，隨著pH升高，則迅速而持續(xù)地吸收K+。人體胃腔pH值在1～3，pH值較低，游離K+較少，此時(shí)，可小幅度捕獲K+。進(jìn)入小腸后，隨著管腔pH升高，同時(shí)較高的SZC、K+濃度下，K+交換會(huì)迅速增加。在結(jié)直腸中，K+濃度達(dá)到最高，此時(shí)，大幅吸收K+。

SZC呈球形，平均直徑為20～30μm，因體積較大而無法被人體吸收。在接受SZC治療大鼠的糞便中發(fā)現(xiàn)，鋯的回收率為99%，表明SZC口服后被機(jī)體吸收少，故不影響肝腎功能，通過胃腸道也不被降解，因此，消化道耐受性良好。SZC不溶于水，與水接觸時(shí)不膨脹，而SPS會(huì)膨脹到其原始體積的80%～100%[16]，因此，SZC發(fā)生便秘的不良反應(yīng)少。SZC與銨結(jié)合后，會(huì)使血清碳酸氫鹽和尿液pH輕度升高，BUN降低[17]。也正因如此，SZC可以一過性地提高胃內(nèi)pH值，若在SZC給藥時(shí)間前后，口服其他具有pH依賴的溶解性的藥物，則會(huì)影響其吸收，并可能失去療效。故在一般情況下，其他口服合用藥物應(yīng)在SZC前后2 h外給藥。

3.1 臨床研究

Packham等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分為初始和維持兩個(gè)階段。初始階段：753例高鉀血癥患者（血清K+為5.0～6.5 mmol/L）被隨機(jī)分為ZS-9組（1.25、2.5、5和10 g）和安慰劑組，治療48 h，口服藥物3次/d。結(jié)果顯示，血鉀水平呈SZC劑量依賴性下降，2.5 g、5 g和10 g ZS-9組48 h平均血鉀由基線水平的5.3 mmol/L分別降至4.9 mmol/L、4.8 mmol/L和4.6 mmol/L（均P＜0.001）。10 g ZS-9組中，24 h、48 h達(dá)到正常血鉀水平的患者分別為89%和98%。5 g和10 g組患者在3～15 d內(nèi)血鉀水平分別維持在4.7 mmol/L和4.5 mmol/L，而安慰劑組的血鉀水平＞5.0 mmol/L。白嬋等[19]也研究得出SZC可在短時(shí)間內(nèi)有效降低CKD高鉀血癥患者的血鉀水平的結(jié)論，但需維持治療。

一項(xiàng)長期、開放性單臂試驗(yàn)比較SZC在751例不同CKD分期高鉀血癥患者中的療效和安全性[根據(jù)eGFR＜30或≥30 ml/（min·1.73 m2）進(jìn)行分層，血清K+≥5.1 mmol/L][20]。結(jié)果顯示，72 h內(nèi)，eGFR＜30和≥30 ml/（min·1.73 m2）的患者達(dá)到正常血鉀的比例分別為100%和95%，而12月后，兩個(gè)亞組維持正常血鉀分別為82%和90%。得出結(jié)論：對(duì)于不同分期CKD高鉀血癥患者，SZC均有長期、穩(wěn)定降鉀作用。

DIALIZE研究是將196例血液透析前高鉀血癥患者隨機(jī)分為SZC組和安慰劑組[21]，兩組分別在非透析日每天服用一次5 g SZC或安慰劑，并在4周內(nèi)逐漸加量至15 g。結(jié)果顯示，4周內(nèi)，SZC組41.2%患者維持正常血鉀，而安慰劑組中，僅有1%；治療期間，SZC組中有2.1%因血鉀危急值需要搶救，而安慰劑組為5.1%。SZC組和安慰劑組分別有7%和8%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件。故SZC在血液透析患者中，也是一種有效且耐受性良好的治療方法。

SZC除了降低血鉀，也會(huì)升高血清碳酸氫鹽。當(dāng)血清碳酸氫鹽≥22 mmol/L時(shí)，有利于保護(hù)腎功能。在三項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中，患者口服10 g SZC，3次/d，48 h，維持期口服10 g SZC，1次/d，療程≤29 d。ZS-003研究顯示48 h后，血清碳酸氫根濃度從基線的0.3 mmol/L升高至1.5 mmol/L，并呈劑量依賴性升高，且與CKD分期無關(guān)[18]。在HARMONIZE研究中，血清碳酸氫根＜22 mmol/L的患者比例從基線的39.4%降至29 d的4.9%（P=0.005）[22]；HARMONIZE-Global研究從87.9%降至70.1%（P=0.006）[23]。研究者分析，SZC可能通過與胃腸道銨結(jié)合，從而提高血清碳酸氫鹽濃度。

3.2 治療劑量和給藥方式

SZC呈粉末狀，放入45 ml水中攪拌充分后服用，可與食物同服。推薦起始劑量是10 g，3次/d，24～48 h；維持劑量為5 g，1次/d（最多10 g，1次/d；最少5 g，1次/2 d）。對(duì)于血液透析患者，SZC只能在非透析日服用，起始量為5 g，1次/d，并根據(jù)透析前的血鉀值滴定劑量。服用SZC后，可短暫提高胃內(nèi)pH值，當(dāng)合用藥物具有pH依賴的溶解性時(shí)，可能會(huì)影響這些藥物的吸收。因此，不建議這類藥物在SZC用藥前后2 h內(nèi)服用[24]。

3.3 安全性與不良反應(yīng)

在一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中，SZC治療組和安慰劑組的胃腸道不良事件（惡心、嘔吐、便秘或腹瀉）的發(fā)生率無顯著性差異[18]。在參加ZS-005試驗(yàn)的患者中，5.8%出現(xiàn)了低鉀血癥[25]。但是，仍不建議SZC用于嚴(yán)重便秘、腸梗阻或術(shù)后腸動(dòng)力異常的患者，因?yàn)槲丛诖祟惢颊咧虚_展相關(guān)研究。在維持期，SZC組可見輕到中度水腫，并與劑量相關(guān)，但水腫可自限或通過利尿治療消退[21]。因此，建議在CKD、HF等有容量負(fù)荷患者中監(jiān)測(cè)有無水腫現(xiàn)象，必要時(shí)需調(diào)整利尿劑劑量和鹽攝入量。在某些病例中，也有報(bào)道一種非臨床相關(guān)的QT間期延長，但沒有增加心律失常的發(fā)生率，這可能是由于血清K+水平迅速下降導(dǎo)致的[18]。

4 小結(jié)

高鉀血癥最易發(fā)生于CKD患者，影響患者的生存及預(yù)后。SPS和CPS是目前臨床上使用的口服鉀吸附劑，但其療效和安全性欠佳。SZC是一種新型鉀離子結(jié)合劑，目前多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)，SZC可在48 h內(nèi)有效降低高鉀血癥患者血清K+水平，具有長期穩(wěn)定降鉀作用。且不良反應(yīng)事件較少，主要為高劑量時(shí)，會(huì)發(fā)生水腫，因此在HF患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并監(jiān)測(cè)有無水腫現(xiàn)象。由于SZC上市時(shí)間短，其在不同患者中的療效和安全性仍需更多臨床研究來評(píng)估。