二甲雙胍臨床治療新用途研究進(jìn)展*

陳小藝，劉 蕊，2，徐，蘇 娜△

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041； 2.四川省成都市第五人民醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610000）

二甲雙胍是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降血糖藥，用于治療糖尿病已有60多年歷史，我國使用也已超過30年。2020年，美國糖尿病協(xié)會糖尿病診療指南推薦該藥作為2型糖尿病的一線用藥[1]。有研究顯示，該藥還有抗衰老、調(diào)節(jié)體質(zhì)量、保護(hù)心血管、改善多囊卵巢綜合征（PCOS）、抗腫瘤等作用。現(xiàn)對二甲雙胍的新用途及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 文獻(xiàn)檢索方法與結(jié)果

以“二甲雙胍”“metformin”為主題詞，檢索CNKI、PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2019年12月，排除題目中涉及“糖尿病”“diabetes”的文獻(xiàn)，最后篩選出涉及二甲雙胍新用途的文獻(xiàn)29篇，其中中文4篇，英文25篇。

2 臨床治療新用途

2.1 抗衰老

CHO等[2]的研究提出，二甲雙胍的抗衰老機(jī)制與激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信號通路有關(guān)。動物研究結(jié)果顯示，二甲雙胍通過激活核孔復(fù)合物（NPC）和?；o酶A脫氫酶家族成員10（ACAD10）途徑，直接作用于溶酶體，以及通過對大腸桿菌食物來源的代謝調(diào)節(jié)來減緩線蟲的衰老，延長秀麗隱桿線蟲的壽命[3]。二甲雙胍能延長小鼠的壽命，卻不能明顯延長果蠅[4]或大鼠的壽命，也不能進(jìn)一步延長已經(jīng)長壽物種（如F344大鼠品系）的壽命[5]。二甲雙胍抗衰老作用相關(guān)臨床研究顯示，二甲雙胍可能會抵消肌肉鍛煉的一些好處，但這項(xiàng)研究規(guī)模很小，且個體差異很大[6]。2014年啟動的《長壽二甲雙胍研究》（MILES）為雙盲、安慰劑對照的交叉臨床試驗(yàn)，納入了14位人類受試者，以確定服用二甲雙胍1 700 mg/d可否使糖耐量受損的老年人恢復(fù)更多的年輕基因表達(dá)。關(guān)于骨骼肌和脂肪組織基因表達(dá)譜的最新研究顯示，二甲雙胍的抗衰老機(jī)制與調(diào)節(jié)衰老有關(guān)的代謝和非代謝基因表達(dá)有關(guān)[7]。

2.2 調(diào)節(jié)體質(zhì)量

DAY等[8]的研究顯示，二甲雙胍通過增加激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）和C/EBP同源蛋白（CHOP，也稱DDIT3）的表達(dá)，誘導(dǎo)模型小鼠肝細(xì)胞表達(dá)并分泌生長分化因子15（GDF15），升高血液中GDF15的濃度，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域，抑制模型小鼠攝入高脂飲食。GDF15基因模型小鼠在灌胃二甲雙胍后，其對高脂飼料的攝入量明顯小于GDF15基因缺乏模型小鼠的攝入量。同時發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的調(diào)節(jié)體質(zhì)量作用是通過GDF15抑制食欲引起，且血液中GDF15的濃度與二甲雙胍的劑量相關(guān)。

2.3 保護(hù)心血管

大量研究及薈萃分析顯示，二甲雙胍用于心肌缺血再灌注損傷、心肌肥厚和心力衰竭、動脈粥樣硬化、高血壓等模型動物時可發(fā)揮心血管保護(hù)作用，該保護(hù)效應(yīng)的重要分子機(jī)制與經(jīng)典AMPK途徑及下游信號分子和非經(jīng)典AMPK依賴途徑及其他信號分子有關(guān)[9－10]。研究表明，二甲雙胍對心臟的代謝、結(jié)構(gòu)和功能有直接影響。二甲雙胍的抗炎和抗氧化特性可能間接改善內(nèi)皮功能，通過減少炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，防止內(nèi)皮纖維化和重塑，從而間接對血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用，還能通過減少肥大和局部缺血引起的心肌細(xì)胞纖維化改善心臟重塑。且臨床試驗(yàn)也支持二甲雙胍對冠狀動脈和心力衰竭的保護(hù)作用。二甲雙胍可減輕心肌缺血再灌注損傷程度，并預(yù)防體液和血流動力學(xué)因素引起的不良重塑。但在靜止或心臟功能障礙的較晚期階段，對心肌細(xì)胞代謝和收縮功能的影響不明顯?？梢姡瑏碜耘R床試驗(yàn)和真實(shí)世界注冊表的整體證據(jù)均證實(shí)二甲雙胍對冠心病和心力衰竭有保護(hù)作用[11]。

2.4 改善PCOS

PCOS的主要臨床表現(xiàn)有高胰島素血癥、停止排卵、胰島素抵抗及高雄激素血癥等。劉嘉寧[12]的研究結(jié)果顯示，二甲雙胍對胰島素抵抗有改善作用，可有效降低患者體內(nèi)的促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）水平，促進(jìn)排卵。但二甲雙胍用于PCOS的治療屬超藥品說明書用藥。PATEL等[13]的研究結(jié)果顯示，二甲雙胍對PCOS婦女的臨床結(jié)局有明顯改善，但在代謝和內(nèi)分泌結(jié)局方面無改善。NADERPOOR等[14]的研究結(jié)果顯示，在改善生活方式的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍6個月以上，PCOS患者的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）降低，皮下脂肪組織減少，月經(jīng)改善。僅改善生活方式6個月與單用二甲雙胍6個月患者的BMI無顯著差異。表明生活方式與二甲雙胍的結(jié)合有助于進(jìn)一步控制體質(zhì)量，但現(xiàn)有研究樣本量較小，持續(xù)時間較短，且存在偏倚風(fēng)險。

2.5 抗腫瘤

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者服用二甲雙胍后惡性腫瘤的發(fā)病率降低。臨床前研究確定二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制可能與損害細(xì)胞代謝并抑制致癌信號通路有關(guān)，包括通過靶向參與細(xì)胞分化、更新、轉(zhuǎn)移和代謝的特定途徑抑制減弱腫瘤干細(xì)胞（CSCs）活動。FOGARTY等[15]的研究顯示，二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制與激活A(yù)MPK途徑、抑制腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)；在胰腺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤細(xì)胞中胰島素和胰島素樣生長因子1受體（IGF－1R）呈高表達(dá)。SALANI等[16]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制與調(diào)控胰島素/IGF－1軸有關(guān)。部分細(xì)胞試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)也提示，二甲雙胍與靶向藥物聯(lián)合[17]可提升免疫治療類藥物的療效[18]，以增強(qiáng)化療藥物的作用[19]。但目前二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制的研究還存在一定局限性，許多機(jī)制還有待更深入地進(jìn)行臨床前研究予以證實(shí)。

2.6 治療自閉癥

GANTOIS等[20]的研究結(jié)果顯示，二甲雙胍能改善脆性X綜合征模型小鼠（灌胃10 d）的社交、行為和形態(tài)缺陷。脆性X綜合征是由脆性X精神發(fā)育遲滯1基因（FMR1）缺陷引起的遺傳病，可觸發(fā)大腦中蛋白質(zhì)的過量生產(chǎn)，改變神經(jīng)元之間的連接失調(diào)和行為，導(dǎo)致言語、行為和社交互動障礙。約影響全世界1/5 000的男孩和1/6 000的女孩，且常與焦慮癥和癲癇發(fā)作同時被診斷出來。與對照組比較，模型組小鼠的大腦聯(lián)結(jié)及相關(guān)行為，如許多自閉癥的癥狀，包括缺乏社會化的行為均恢復(fù)正常。二甲雙胍可恢復(fù)由FMR1基因缺陷所破壞的分子途徑，但二甲雙胍對這些信號途徑的確切作用有待進(jìn)一步研究。

2.7 逆轉(zhuǎn)肺纖維化

郝偉等[21]的研究顯示，二甲雙胍能逆轉(zhuǎn)模型大鼠的肺纖維化，包括上調(diào)肺組織上皮型鈣黏附蛋白（Ecadherin）及緊密連接蛋白ZO－1的表達(dá)，下調(diào)α－平滑肌肌動蛋白（α－SMA）、波形蛋白（vimentin）、Ⅰ型膠原蛋白（collagenⅠ）、Ⅲ型膠原蛋白（collagenⅢ）和轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF－β1）的表達(dá)（P＜0.05）及Smad2/3和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）的磷酸化水平。二甲雙胍可抑制肺纖維化大鼠肺泡上皮－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），其機(jī)制可能與抑制TGF－β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)，但其臨床前的詳細(xì)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2.8 協(xié)助戒煙

國外一項(xiàng)動物研究結(jié)果顯示，二甲雙胍能激活A(yù)MPK途徑，改善模型小鼠尼古丁戒斷癥狀[22]。已知二甲雙胍具有多個外周靶器官，包括肝和骨骼肌，這些器官中AMPK途徑的激活也有可能間接導(dǎo)致戒斷尼古丁后的行為。另一項(xiàng)研究中，在戒斷前1周通過腦室內(nèi)導(dǎo)向插管集中遞送二甲雙胍（50μg/d），激活了海馬AMPK途徑，但未激活肝臟AMPK途徑，完全預(yù)防了尼古丁戒斷引起的焦慮行為，縮短了厭食潛伏期[23]。上述研究結(jié)果表明，二甲雙胍可改善尼古丁戒斷癥狀相關(guān)的中樞部位而非外周。

2.9 抗炎

SAISHO等[24]的研究結(jié)果顯示，二甲雙胍不僅可通過改善高血糖、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化、血脂異常等改善慢性炎癥，還可通過直接抑制核因子κB（NF－κB）而抑制炎性反應(yīng)。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK途徑而抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NF－κB激活[25]。還可抑制高脂飲食致動脈粥樣硬化兔的血管壁NF－κB活化，并降低血清C反應(yīng)蛋白水平[26]。并能減輕果糖誘導(dǎo)的球囊損傷所致新的內(nèi)膜增生，抑制胰島素抵抗大鼠的c－jun N末端激酶（JNK）和NF－κB[27]。這些研究表明，通過激活A(yù)MPK途徑抑制NF－κB，對于二甲雙胍的抗炎作用具有重要性。二甲雙胍可降低脂多糖致炎小鼠的脾指數(shù)，降低外周血白細(xì)胞介素6（IL－6）和腫瘤壞死因子－α（TNF－α）及肝臟組織中IL－6和TNF－α的mRNA表達(dá)水平，升高外周血白細(xì)胞介素10（IL－10）和肝臟組織中IL－10的mRNA表達(dá)水平[28]。

2.10 逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙

RUDDY等[29]的研究結(jié)果顯示，二甲雙胍可激活卒中模型小鼠新生的神經(jīng)干細(xì)胞，促進(jìn)分化，并導(dǎo)致運(yùn)動功能恢復(fù)，且二甲雙胍誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞擴(kuò)展和功能恢復(fù)具有性激素依賴性，二甲雙胍會增加成年雌性小鼠神經(jīng)前體細(xì)胞的大小，并促進(jìn)雌性動物腦損傷模型認(rèn)知的恢復(fù)。目前，計劃將實(shí)施臨床試驗(yàn)，多倫多醫(yī)院的一項(xiàng)正在進(jìn)行的小型研究中，將二甲雙胍作為大腦修復(fù)藥物進(jìn)行人體試驗(yàn)，以測試其對腦損傷的治療效果，研究結(jié)果尚未對外公布。

3 小結(jié)

經(jīng)典口服降血糖藥二甲雙胍已在臨床前研究中證實(shí)了其在抗衰老、調(diào)節(jié)體質(zhì)量、保護(hù)心血管、改善PCOS、抗腫瘤、治療自閉癥、逆轉(zhuǎn)肺纖維化、協(xié)助戒煙、抗炎、逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙等方面新的治療作用，其作用機(jī)制分別與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶AMPK信號通路，調(diào)控胰島素/IGF－1軸，恢復(fù)由FMR1基因缺陷所破壞的分子途徑，抑制TGF－β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，直接抑制NF－κB等有關(guān)。

目前，二甲雙胍仍主要作為降血糖藥使用，其藥品說明書仍未更新適應(yīng)證。二甲雙胍的潛在適應(yīng)證中，抗炎、抗衰老、抗腫瘤、改善PCOS、保護(hù)心血管方面開展了相關(guān)臨床試驗(yàn)，而在逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙、協(xié)助戒煙、治療自閉癥及調(diào)節(jié)體質(zhì)量方面只進(jìn)行了一些相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)研究，大多數(shù)二甲雙胍的臨床新用途缺乏大規(guī)模的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)、系統(tǒng)評價、薈萃分析等高質(zhì)量的證據(jù)支持，屬超藥品說明書用藥，缺少安全性評價和法律保護(hù)。建議今后進(jìn)一步開展針對二甲雙胍新用途的臨床試驗(yàn)，為臨床用藥提供理論依據(jù)及法律保障。