舒肝解郁膠囊佐治伴焦慮抑郁功能性消化不良的有效性和安全性Meta分析

程書平，李 明，張慶玉，譚詩云

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060）

功能性消化不良（FD）臨床主要表現(xiàn)為早飽感、餐后上腹飽脹、上腹疼痛和燒灼感，且不屬于器質(zhì)性、系統(tǒng)性和代謝性疾病[1]。其常伴有焦慮、抑郁等精神心理問題，造成患者反復(fù)就醫(yī)，嚴重影響生活質(zhì)量[2]。普通居民問卷調(diào)查顯示，F(xiàn)D的發(fā)病率為18.4%～23.3%[3]。與健康人群比較，F(xiàn)D患者焦慮抑郁評分更高，需引起臨床重視。治療時除常規(guī)使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、H2受體拮抗劑（H2RA）、消化酶、促胃腸動力藥物及根除幽門螺旋桿菌（HP）等措施外，對伴焦慮、抑郁狀態(tài)的患者還需加用相應(yīng)藥物輔助治療。但使用抗焦慮、抗抑郁藥會給患者帶來心理壓力和神經(jīng)精神系統(tǒng)等的不良反應(yīng)[4]。近年來，越來越多的臨床醫(yī)師使用舒肝解郁膠囊治療伴焦慮、抑郁狀態(tài)的FD，但缺乏對其安全性及有效性的科學(xué)、系統(tǒng)評價。本研究中對舒肝解郁膠囊佐治伴焦慮、抑郁FD的臨床隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析與系統(tǒng)評價，以期為臨床制訂治療方案提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，以及PubMed，Embase，The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2020年5月15日。中文檢索詞為“疏肝解郁膠囊”or“舒肝解郁膠囊”and“功能性消化不良”or“消化不良”or“功能性胃腸病”and“隨機對照”；英文檢索詞為“Shuganjieyu capsules”or“Shuganjieyu”and “FD”or“functional dyspepsia”or“functional gastrointestinal disorder”and“Randomized Controlled Trials”O(jiān)R“RCT”。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型，舒肝解郁膠囊治療FD的RCT，語言限中文或英文；研究對象，伴焦慮抑郁FD患者，其中FD診斷依據(jù)羅馬Ⅲ標準或國內(nèi)相關(guān)FD診治共識，焦慮、抑郁依據(jù)漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）或其他常用的評分量表判定；干預(yù)措施，兩組均采用相應(yīng)西藥治療，試驗組加用疏肝解郁膠囊輔助治療；結(jié)局指標，①總有效率，②HAMD評分，③HAMA評分，④胃腸道癥狀量表（GSRS）評分，⑤不良反應(yīng)發(fā)生率，⑥復(fù)發(fā)率。

排除標準：綜述、會議、評述、非原始臨床研究等；未設(shè)置對照組，不能提供相應(yīng)的治療；文中的治療效果無法應(yīng)用或轉(zhuǎn)化。

干預(yù)措施：兩組均予促消化西藥（莫沙必利、伊托必利、多潘立酮、復(fù)方消化酶）、質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑）、抗焦慮、抗抑郁藥（氟哌噻噸美利曲辛、文拉法辛），治療劑量為常規(guī)治療量；觀察組加服舒肝解郁膠囊，對照組加用安慰劑。療程至少4周。

結(jié)局指標：1）總有效率。顯效，臨床癥狀基本消失，或GSRS減分率＞75%；有效，臨床癥狀明顯改善，或GSRS減分率為50%～75%?？傆行?顯效+有效。2）不良反應(yīng)（大便次數(shù)增多、口干、便秘、頭昏、失眠等）發(fā)生率。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究員分別進行文獻檢索、文獻篩選、數(shù)據(jù)提取。如存在異議，由第3位研究員協(xié)助解決。提取數(shù)據(jù)使用統(tǒng)一的表格，提取內(nèi)容包括作者信息、發(fā)表年份、研究對象基本信息、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

使用Jadad評分對納入文獻進行質(zhì)量評價。1）隨機序列，隨機數(shù)字或類似方法計2分；采取隨機但未描述隨機方法計1分；采用交替分配，如單雙號計0分。2）盲法，使用完全一致的安慰劑或類似方法計2分；使用盲法但未具體描述計1分；未采取盲法計0分。3）退出與失訪，描述具體的退出與失訪計1分；未報告失訪與退出或報告但未說明理由計0分。4）分配隱藏，中心或藥房控制分配方案或用序列編號一致的容器、信封等計2分；使用隨機數(shù)字表法或其他隨機分配方案計1分；不恰當(dāng)使用及未使用計0分。1～3分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件分析。分類資料以相對危險度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性資料以均數(shù)差（MD）及95%CI表示。當(dāng)組內(nèi)各研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型分析；反之，采用敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，如仍存在高度異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型。采用倒漏斗圖評估納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索出256篇文獻，最終納入29篇[5－33]，篩選流程見圖1。共納入3 292例患者，其中觀察組1 719例，對照組1 573例?；颊呋咎卣饕姳?。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究質(zhì)量評價

29篇文獻中，10篇[6，8－9，12，14，16－17，21－22，29]采用隨機數(shù)字表法進行分組，15篇[5，7，11，13，15，18－20，23，25－26，28，30，32－33]未描述隨機方法，1篇[27]使用奇偶法，3篇[10，24，31]未描述隨機分組；3篇[5，7，29]使用盲法；1篇[24]描述參試人員的退出和失訪情況。所有研究均未描述分配隱藏。納入文獻均為低質(zhì)量文獻，Jadad評分見表1。

表1 納入研究的基本特征和Jadad評分Tab.1 Basic characteristics and Jadad scores of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性評價

總有效率：有23篇[5－6，9，12，14，16－33]報道，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=31%，P＞0.05），故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，觀察組的總有效率明顯高于對照組[RR=1.35，95%CI（1.30，1.41），P＜0.000 01]。詳見圖2。以總有效率為指標對不同治療方案進行亞組分析。結(jié)果表明，觀察組與對照組的總有效率差異顯著（P＜0.05）。詳見圖3。

圖2 兩組患者總有效率Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of Meta-analysis：The total effective rate of the two groups

圖3 總有效率亞組Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis:The total effective rates of the subgroups

續(xù)表1 納入研究的基本特征和Jadad評分Continued Tab.1 Basic characteristics and Jadad scores of the included studies

GSRS評分：有6篇[7，14，16，22，30，33]報道，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=56%，P=0.04）。進行敏感性分析，剔除李書良等[33]的研究后各研究間的異質(zhì)性明顯下降（I2=20%，P=0.29），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，觀察組的GSRS評分明顯低于對照組[MD=－3.06，95%CI（－3.30，－2.81），P＜0.000 01]，詳見圖4。對不同治療方案進行亞組分析，舒肝解郁膠囊聯(lián)合助消化藥組（觀察組）與助消化藥組（對照組）比較，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.83），故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=－2.46，95%CI（－2.80，－2.11），P＜0.000 01]；舒肝解郁膠囊聯(lián)合PPI和助消化藥組（觀察組）與PPI聯(lián)合助消化藥組（對照組）比較，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.72），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=－3.18，95%CI（－3.45，－2.90），P＜0.000 01]。詳見圖5。

圖4 兩組患者GSRS評分Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis:The GSRS scores of the two groups

圖5 GSRS評分亞組Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis:The GSRS scores of the subgroups

HAMD評分：有12篇[5－6，8－10，12－13，16－18，24，30]報道，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=96%，P＜0.05），進行敏感性分析，逐個剔除研究后未發(fā)現(xiàn)各研究異質(zhì)性明顯下降，采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，觀察組HAMD評分明顯低于對照組[MD=－5.62，95%CI（－6.69，－4.56），Z=10.35，P＜0.000 01]。根據(jù)不同治療方案進行亞組分析，以總HAMD評分為指標進行分析，結(jié)果顯示，舒肝解郁膠囊聯(lián)合助消化藥或聯(lián)合PPI和助消化藥組（觀察組）與相應(yīng)對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而舒肝解郁膠囊聯(lián)合PPI組（觀察組）與相應(yīng)對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見圖6。

圖6 HAMD評分亞組Meta分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta-analysis:The HAMD scores of the subgroups

HAMA評分：有8篇[5，8－10，12－13，17，24]報 道，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=96%，P＜0.05），逐一對文獻進行敏感性分析，未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，觀察組的HAMA評分明顯低于對照組[MD=－5.36，95%CI（－7.46，－3.25），P＜0.000 01]。對不同治療方案進行亞組分析，舒肝解郁膠囊聯(lián)合PPI、助消化藥與相應(yīng)對照組比較，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=86%，P＜0.05），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果兩組HAMA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=－5.45，95%CI（－7.25，－3.64），P＜0.000 01]。其余兩亞組為單項研究，無異質(zhì)性。詳見圖7。

圖7 HAMA評分亞組Meta分析森林圖Fig.7 Forest plot of Meta-analysis:The HAMA scores of the subgroups

復(fù)發(fā)率：有6篇[21－23，26，31，33]報道，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.96），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，觀察組的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組[RR=0.27，95%（0.17，0.42），P＜0.000 01]。對不同治療方案進行亞組分析，舒肝解郁膠囊聯(lián)合助消化藥組（觀察組）與相應(yīng)對照組比較，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.28，95%CI（0.17，0.45），P＜0.000 01]。詳見圖8。

圖8 復(fù)發(fā)率亞組Meta分析森林圖Fig.8 Forest plot of Meta-analysis:The recurrence rates of the subgroups

2.3.2 安全性

有18篇[5，7，9，11－15，17，21－23，26－30，33]報道，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=37%，P=0.08），剔除楊海云等[15]的文獻后，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.54），采用固定模型分析。結(jié)果表明，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相似[RR=1.08，95%CI（0.78，1.48），P=0.65]，見圖9。對不同的不良反應(yīng)進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，有大便次數(shù)增多、便秘、惡心、頭暈、口干、失眠、食欲減退、頭痛、腸鳴、頭昏等主要不良反應(yīng)，兩組發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果Tab.2 Meta-analysis results of adverse reactions between thetwo groups

圖9 兩組患者不良反應(yīng)Meta分析森林圖Fig.9 Forest plot of Meta-analysis:The incidence of adverse reactions of the two groups

2.4 發(fā)表偏倚

以臨床總有效率繪制倒漏斗圖，詳見圖10。結(jié)果顯示，各研究位于倒漏斗圖尖端，中線兩端存在不均勻分布，提示本研究可能有潛在的發(fā)表偏倚。

圖10 總有效率的倒漏斗圖Fig.10 Funnel plot of the total effective rate

3 討論

對于伴焦慮抑郁FD患者，可謹慎給予抗焦慮、抗抑郁藥物[1]。舒肝解郁膠囊是由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準的首個抗抑郁中成藥，廣泛用于臨床，抗焦慮、抗抑郁效果良好，且不良反應(yīng)較少[34]。本研究中，觀察組輔助治療FD的總有效率高于對照組，與湯勇等[35]的研究結(jié)果一致。亞組分析發(fā)現(xiàn)，舒肝解郁膠囊聯(lián)合抗焦慮、抑郁藥（氟哌噻噸美利曲辛和文拉法辛）可提高治療FD的有效率，表明舒肝解郁膠囊與抗焦慮、抑郁藥在治療FD方面具有協(xié)同作用[19]。疏肝解郁膠囊可輔助常規(guī)藥物緩解FD患者腹痛、腹脹、早飽感等癥狀，從而降低GSRS評分，這可能與舒肝解郁膠囊參與調(diào)節(jié)血管活性肽、5－羥色胺、P物質(zhì)等腦腸肽有關(guān)[36]。此外，舒肝解郁膠囊還能明顯降低患者的HAMD和HAMA評分，表明舒肝解郁膠囊可改善患者的焦慮、抑郁癥狀，與蘇偉等[37]的研究結(jié)果一致。舒肝解郁膠囊為含貫葉金絲桃和刺五加的復(fù)合制劑，貫葉金絲桃素被證實為貫葉金絲桃抗抑郁的主要活性成分，通過非競爭性抑制多種神經(jīng)遞質(zhì)包括5－羥色胺、多巴胺、γ－氨基丁酸等的重吸收而發(fā)揮抗抑郁作用[34]；中藥刺五加具有保護神經(jīng)細胞，改善植物神經(jīng)紊亂及睡眠等作用，可用于調(diào)節(jié)睡眠及改善神經(jīng)衰弱等癥狀，兩者相輔可改善患者焦慮、抑郁、失眠等精神心理癥狀[33，38]。舒肝解郁膠囊治療FD復(fù)發(fā)率較對照組低，表明舒肝解郁膠囊長期療效比常規(guī)西藥穩(wěn)定[19]。安全性分析，18篇報道了不良反應(yīng)，5篇數(shù)據(jù)無法提取，觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明加用舒肝解郁膠囊不會明顯增加不良反應(yīng)。且這些不良反應(yīng)較輕，患者大多能耐受。

進行GSRS的Meta分析時，李書良等[33]的研究對總體異質(zhì)性影響較大，該研究認為舒肝解郁膠囊可降低GSRS積分，但降低程度不及其他研究，可能受患者和研究員主觀因素影響，需更客觀地評估和高質(zhì)量研究。進行不良反應(yīng)分析時，發(fā)現(xiàn)楊海云等[15]的研究對整體異質(zhì)性影響大，該研究認為觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，可能與該研究納入患者較少有關(guān)。納入的29篇文獻均為中文文獻，存在語言發(fā)表偏倚，可能影響分析結(jié)果。

本研究中尚存在不足，如納入文獻質(zhì)量偏低，研究設(shè)計方案缺陷是其主要原因，所有研究均未完整描述失訪與退出，僅3項研究提及盲法，所有研究均未提及分配隱藏；各研究的藥物劑量及療程存在不同，可能會導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚；納入研究的樣本量較小。

綜上所述，舒肝解郁膠囊輔助治療伴有焦慮抑郁FD的有效性及安全性均較好，可明顯改善患者的焦慮、抑郁評分。但納入研究質(zhì)量偏低，下一步需進行大樣本、高質(zhì)量的RCT，以獲得可靠證據(jù)。