血藥濃度監(jiān)測下伏立康唑致肝酶升高及視覺異常的藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

張 青，張 松，王雨來，盧 振，劉 瑩，毛 絨，胡陽敏

（1.鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院·湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 黃石 435000； 2.腎臟疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點實驗室，湖北 黃石 435000； 3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310000）

曲霉菌屬真菌多于機(jī)體抵抗力降低時誘發(fā)疾病，目前已發(fā)現(xiàn)的曲霉菌超過200種，致病菌多是煙曲霉菌。肺曲霉病多繼發(fā)于肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張癥、肺氣腫、免疫力低下或惡性腫瘤化學(xué)治療（簡稱化療）患者[1]。伏立康唑為三唑類抗真菌藥，主要用于治療侵襲性曲霉病、對氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染（包括克魯斯念珠菌），以及由足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重真菌感染[2]。國內(nèi)文獻(xiàn)分析表明，其藥品不良反應(yīng)發(fā)生率約為30%，主要包括神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害、視覺損害、皮膚反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、腎功能損害、幻覺、嘔吐等，其中肝損害約占20%、視覺異常約占10%[3]。筆者參與了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科病房中1例中年免疫力低下肺曲霉病患者使用伏立康唑致急性藥物性肝損傷及視覺異常的治療過程，適時提出干預(yù)意見，并參與給藥方案的制訂等藥學(xué)監(jiān)護(hù)措施，從而使藥物性肝損傷及視覺異常得到相應(yīng)治療，避免了進(jìn)一步損害?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男，45歲，體質(zhì)量65kg，體質(zhì)量指數(shù)21.72kg/m2，2019年2月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀，以白色痰為主，量少，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，先后予比阿培南、亞胺培南西司他丁抗感染治療，治療期間行支氣管鏡檢查并行肺泡灌洗液培養(yǎng)，培養(yǎng)見煙曲霉菌，未予抗真菌治療，出院后癥狀未見明顯緩解。于2019年5月10日入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸科，入院診斷為肺炎待查、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨質(zhì)疏松、免疫性血小板減少性紫癜?；颊呒韧?001年診斷為“肺結(jié)核”，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予規(guī)范化抗結(jié)核治療，結(jié)果好轉(zhuǎn)；2002年因“淋巴結(jié)結(jié)核”，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“左側(cè)淋巴結(jié)切除術(shù)”；2009年因“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院住院治療，后風(fēng)濕科門診隨診；2013年因“免疫性血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡”在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院住院治療；2018年因“股骨頭缺血性壞死”在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院行“全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)”，現(xiàn)痊愈。既往用藥：甲潑尼龍片4 mg、碳酸鈣D3片0.6 g、阿法骨化醇軟膠囊0.5μg、埃索美拉唑腸溶片20 mg，均為1天1次、口服。

2 治療過程

患者既往診斷為肺結(jié)核、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及長期激素用藥史，有曲霉菌感染高危因素；外院灌洗液培養(yǎng)見煙曲霉菌及胸部CT檢查示左肺上葉斑片影及空洞形成，左肺下葉胸膜下楔形結(jié)節(jié)，臨床診斷為肺曲霉病。入院后予伏立康唑針200 mg（首日加倍）、每12 h 1次靜脈滴注抗慢性肺曲霉菌治療，其他輔以激素、護(hù)肝、護(hù)胃、補(bǔ)鈣等對癥支持治療。5月14日，患者曲霉血清免疫球蛋白（IgG）大于500 g/L，當(dāng)天給予伏立康唑前30 min抽取靜脈血，行伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測，查房時患者訴咳嗽較前明顯好轉(zhuǎn)，但自感乏力、視物模糊，肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）243 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）292 U/L，較前明顯升高，加用護(hù)肝藥還原型谷胱甘肽針1.8 g、1天1次、靜脈滴注及多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg、1天3次、口服，以改善肝功能。5月15日，患者咳嗽咳痰情況明顯好轉(zhuǎn)，考慮抗肺曲霉菌治療有效，予帶伏立康唑片（200 mg、1天2次、口服）出院，繼續(xù)抗肺曲霉菌治療，出院后每周監(jiān)測肝功能。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 藥代動力學(xué)特征

伏立康唑為2016年美國感染病學(xué)會及2017年歐洲曲霉病治療一線推薦用藥。其藥代動力學(xué)參數(shù)具有以下特殊性。1）其為CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，也是CYP2C19和CYP2C9同工酶的中度抑制劑。因此，會影響經(jīng)CYP誘導(dǎo)代謝藥物的血漿暴露量，產(chǎn)生藥物相互作用。如合用可抑制CYP2C19和CYP3A4介導(dǎo)的奧美拉唑的代謝，會顯著升高奧美拉唑的血藥濃度，因此已接受奧美拉唑（≥40 mg）治療的患者合用時奧美拉唑劑量應(yīng)減半。2）伏立康唑經(jīng)CYP2C19和CYP3A4廣泛代謝，且在較小程度上經(jīng)CYP2C9代謝。因此，CYP450酶誘導(dǎo)劑或抑制劑也會影響伏立康唑的血藥濃度，如利福平、卡馬西平等。3）由于CYP2C9和CYP2C19表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，觀察到某些患者群體藥代動力學(xué)的廣泛變化，因此需進(jìn)行伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測[4－6]，以監(jiān)測其療效和藥品不良反應(yīng)。關(guān)于血藥濃度監(jiān)測的時機(jī)，我國《伏立康唑個體化用藥指南》[7－8]推薦，在伏立康唑首日劑量加倍后，首次監(jiān)測的時機(jī)不早于第5劑給藥前，同時也指出，調(diào)整伏立康唑劑量，患者發(fā)生伏立康唑藥品不良事件或療效欠佳，加用或停用影響伏立康唑藥代動力學(xué)的藥物時，建議在第4～7天重復(fù)監(jiān)測血藥濃度。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析

伏立康唑主要引起視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、嘔吐、腹瀉、頭痛、肝酶異常等藥品不良反應(yīng)，因此服用該藥的患者需在用藥的第1個月內(nèi)每周監(jiān)測肝功能，如無異常，改為每月監(jiān)測。該患者在用藥第5天主訴乏力、視物模糊，同時實驗室指標(biāo)示肝酶升高，臨床藥師積極參與該患者肝酶指標(biāo)及視覺異常的原因分析，并作如下討論。

藥物性肝損傷：患者入院時肝酶指標(biāo)為ALT68 U/L，AST 54 U/L，基本正常，入院第5天，患者肝酶指標(biāo)急劇上升為ALT 243 U/L和AST 292 U/L，請消化內(nèi)科醫(yī)師會診，排除疾病因素，考慮為藥物因素?；颊弋?dāng)時正在使用的藥物有伏立康唑針、異甘草酸鎂針、甲潑尼龍片、泮托拉唑針、碳酸鈣D3片，其中后3種為患者既往一直使用的藥物，入院肝酶指標(biāo)基本正常，不考慮歸為藥物性肝損傷；異甘草酸鎂為護(hù)肝藥[9]，而伏立康唑有肝酶升高的藥品不良反應(yīng)報告，通過因果關(guān)系評價量表（RUCAM）評分及分析，伏立康唑很可能為藥物性肝損傷藥物[10]。JIN等[11]通過Meta分析，研究了伏立康唑血藥谷濃度與有效性和安全性間的關(guān)系，涉及21項研究1 158例患者，發(fā)現(xiàn)當(dāng)谷濃度≥3.0μg/mL時肝毒性風(fēng)險顯著增加，尤其是亞洲人群。故考慮是否與伏立康唑血藥谷濃度有關(guān)，當(dāng)天在給藥前予伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測。患者主訴咳嗽、咳痰較前明顯好轉(zhuǎn)，考慮抗曲霉菌治療有效，未予停藥，加用還原型谷胱甘肽及多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合護(hù)肝[12]，待伏立康唑谷濃度結(jié)果出來后再作用藥調(diào)整。出院當(dāng)天，回報患者伏立康唑谷濃度為2.69μg/mL，在正常范圍內(nèi)，不做用藥調(diào)整，考慮患者治療有效，予以帶藥出院，1周后患者呼吸科門診就診，肝酶指標(biāo)較前明顯下降，ALT 121 U/L，AST 67 U/L，咳嗽、咳痰較前明顯好轉(zhuǎn)，囑患者繼續(xù)每周復(fù)測肝功能指標(biāo)。

致視覺異常：視覺障礙作為伏立康唑的藥品不良反應(yīng)之一越來越受到臨床關(guān)注。其所導(dǎo)致的視覺障礙表現(xiàn)為視物受干擾、非自主性眼球顫動、視力衰退、視覺變形、視力模糊、出現(xiàn)光點、色覺改變等。該患者出現(xiàn)視力模糊，與既往文獻(xiàn)報道相符。一項關(guān)于伏立康唑?qū)】抵驹刚咭暳τ绊懙膯沃行碾S機(jī)對照試驗（RCT）[13]結(jié)果表明，尚無功能性或形態(tài)學(xué)證據(jù)表明服用伏立康唑用藥28 d以上會對視網(wǎng)膜產(chǎn)生退行性病變；伏立康唑?qū)σ曈X感知、視網(wǎng)膜電圖、色覺和靜態(tài)視野閾值的影響在治療期間不會進(jìn)展，且可逆；作者探討可能的機(jī)制是產(chǎn)生去抑制機(jī)制，可逆地使視網(wǎng)膜處于更適應(yīng)光的狀態(tài)，并相對地提高對比度、靈敏度。另有文獻(xiàn)報道，停用伏立康唑后，患者的視覺異常會在1～14 d內(nèi)消失，無任何后遺癥；靜脈給藥改口服給藥，視覺異常及神經(jīng)異常的藥品不良反應(yīng)會消失；同時建議對于危重癥患者繼續(xù)口服伏立康唑[14]。患者在服用伏立康唑后的第5天主訴視物模糊，出院后改為口服給藥，劑量不變。在出院后1周，患者于門診就診時述出院后第3天視物模糊消失，與文獻(xiàn)[14]的報道基本一致。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點

伏立康唑治療侵襲性真菌感染，在臨床被證實安全、可靠。美國、歐洲指南均首選伏立康唑治療肺曲霉病。為評估用藥療效及監(jiān)測藥品不良反應(yīng)，需進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測，監(jiān)測時機(jī)為首日加倍后，不早于第3天。伏立康唑可能致患者出現(xiàn)肝損傷，因此需密切關(guān)注其肝功能，并決定可否繼續(xù)使用。特別應(yīng)注意，當(dāng)谷濃度≥3.0μg/mL時的肝毒性風(fēng)險顯著增加，尤其是亞洲人群。

伏立康唑所致視覺障礙在可耐受范圍內(nèi)，目前尚無證據(jù)表明其對視覺安全性會產(chǎn)生長久影響。但用藥期間出現(xiàn)的視覺障礙會給患者的生活帶來諸多不便及潛在危險，因此用藥過程中一旦出現(xiàn)視覺障礙要及時評估，并考慮是否減量或停藥，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)需進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測，以保證用藥的安全性，以免造成嚴(yán)重后果。有研究表明，伏立康唑所致視覺異常，一般在用藥后第3～7天后出現(xiàn)，靜脈改口服后可逐步緩解，對于危重癥患者可考慮不予停藥，繼續(xù)口服給藥治療[15]。