右美托咪定在病態(tài)肥胖患者減重手術(shù)中的應(yīng)用研究進(jìn)展

俞貝貝，趙國(guó)慶，宋知遙，胡周婷，李 凱

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長(zhǎng)春130033)

近年來(lái)，隨著治療技術(shù)的不斷提升，減重代謝手術(shù)已成為治療病態(tài)肥胖的首選治療方法，然而，肥胖患者仍會(huì)伴隨很多相關(guān)并發(fā)癥，如心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、關(guān)節(jié)肌肉疾病以及代謝相關(guān)綜合征，上述并發(fā)癥在圍術(shù)期給麻醉醫(yī)生帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)，并嚴(yán)重影響著手術(shù)結(jié)果。麻醉用藥右美托咪定是一種新型a2腎上腺素受體激動(dòng)劑，其獨(dú)特藥理和代謝的特點(diǎn)，使得右美托咪定在臨床麻醉中的應(yīng)用更加廣泛，但目前其在肥胖患者減重手術(shù)中的相關(guān)研究鮮少。本文將圍繞右美托咪定在病態(tài)肥胖患者減重代謝手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展作一概述。

1 肥胖

世界衛(wèi)生組織(The World Trade Organization，WHO)將肥胖定義為影響人體健康的異?；蜻^(guò)多的脂肪堆積[1]。肥胖相關(guān)體重指數(shù)(BMI)的改變?cè)黾恿嘶颊哳净枷嚓P(guān)心血管疾病，糖尿病，肌肉骨骼疾病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。肥胖患者的BMI指數(shù)常被定義為≥30.0 kg/m2，而病態(tài)肥胖患者的BMI指數(shù)則為≥40.0 kg/m2。此外，肥胖患者常見(jiàn)的合并癥包括Ⅱ型糖尿病及相關(guān)循環(huán)、呼吸系統(tǒng)疾病[2-3]。肥胖的出現(xiàn)與患者血漿中甘油三酯，膽固醇和低密度脂蛋白的濃度升高，以及高密度脂蛋白的濃度降低密切相關(guān)。

2 減重代謝手術(shù)

病態(tài)肥胖嚴(yán)重影響著患者的身心健康，而通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)或服用減肥藥物等對(duì)于病態(tài)肥胖患者的治療效果有限。目前，在臨床治療中，減重手術(shù)仍是唯一徹底治療病態(tài)肥胖的有效方法。減重手術(shù)原理可以分為三大類(lèi)，即減少吸收型、限制攝入型(胃減容術(shù))、混合型手術(shù)[4]。近年來(lái)，隨著減重代謝外科飛速發(fā)展，新型的第四代達(dá)芬奇機(jī)器人袖狀胃切除術(shù)成為病態(tài)肥胖患者的一種有效且創(chuàng)傷很小的治療方式。減重手術(shù)可以有效減輕患者體重的機(jī)制在于其可以有效減少手術(shù)者肝臟葡萄糖的合成，增加組織中葡萄糖的攝取，提高對(duì)胰島素的敏感性，增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能，從而緩解患者的Ⅱ型糖尿病，脂肪肝，高血壓，脂代謝紊亂等疾病，并可以降低患者的呼吸、心血管系統(tǒng)和關(guān)節(jié)肌肉壓力。由于肥胖患者常有潛在的呼吸功能障礙，且腹腔鏡減重手術(shù)要求術(shù)中CO2氣腹，使得肥胖患者有極大手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，這嚴(yán)重困擾術(shù)中麻醉師對(duì)患者的用藥管理[5]。

3 肥胖患者麻醉風(fēng)險(xiǎn)因素

在腹腔鏡減重手術(shù)后的病態(tài)肥胖患者中，肥胖相關(guān)的合并癥、全麻藥物、氣腹和圍術(shù)期手術(shù)所需要的臨床姿勢(shì)等綜合因素會(huì)增加患者圍手術(shù)期中的血液動(dòng)力學(xué)相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[6-9]。在BMI指數(shù)高相關(guān)的死亡病例中約有70%是由心血管疾病所引起的，其中60%以上是病態(tài)肥胖人群[10]。大量研究表明，超重，肥胖和血脂異常都是會(huì)改變心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[11-12]。病態(tài)肥胖患者極易罹患心臟功能受損的心血管系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)，包括心肌舒張能力受損和心肌損傷[13-14]。此外，病態(tài)肥胖患者常發(fā)生呼吸肌功能受損、功能殘氣量下降、分流增加、耗氧量增加、二氧化碳潴留、呼吸功增加、上呼吸道阻力增加、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和低通氣誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓等諸多病理改變。這些病理特征改變使其更易患肺部并發(fā)癥，并且使患者對(duì)阿片類(lèi)藥物，缺氧和高碳酸血癥的敏感性增加，其中值得注意的是麻醉藥也會(huì)引起患者的呼吸抑制[15-17]。與健康人群相比，肥胖患者在全麻過(guò)程中更易發(fā)生肺不張的現(xiàn)象。麻醉術(shù)中，肥胖患者通常會(huì)由于分布容積、局部血流量、全身清除率和血漿蛋白結(jié)合力的改變而改變麻醉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)[18-19]。這些問(wèn)題會(huì)影響麻醉術(shù)中的鎮(zhèn)痛劑的使用量，從而導(dǎo)致術(shù)后止痛效果不佳，最終術(shù)中患者會(huì)因疼痛控制不足和肺不張致使手術(shù)失敗。大量研究表明，阿片類(lèi)藥物所引起的呼吸抑制是減重手術(shù)圍手術(shù)期中患者死亡和腦損傷的重要原因[20]。由于病態(tài)肥胖的患者常具有與氣道相關(guān)的解剖和呼吸生理特征的改變，導(dǎo)致其面罩通氣困難，喉鏡檢查和插管困難，聲門(mén)上氣道裝置(SAD)使用失敗以及呼吸困難的風(fēng)險(xiǎn)較高。研究表明，病態(tài)肥胖患者發(fā)生嚴(yán)重氣道并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)至少是普通患者的四倍[21]。此外，病態(tài)肥胖的產(chǎn)生還與胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌受損等因素密切相關(guān)。由于胰島素抵抗以及血脂異常，使游離脂肪酸增多，最終導(dǎo)致脂代謝紊亂及Ⅱ型糖尿病的發(fā)生[22]。

4 右美托咪定

4.1 右美托咪定的藥理特點(diǎn)

右美托咪定是一種新型的高度選擇性的α2-腎上腺素能激動(dòng)劑，同時(shí)也是美托咪定的右旋對(duì)映體(a甲基化的依托咪啶)。右美托咪定的清除半衰期為2-3 h，其具有抗焦慮，鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛等特點(diǎn)，但對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響卻很小。目前研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定適用于重癥監(jiān)護(hù)室中的短期或長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜，其阿片保留效應(yīng)和無(wú)呼吸抑制作用使其成為一種有吸引力的輔助麻醉藥物，可用于術(shù)后呼吸并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的肥胖患者[23]。在臨床應(yīng)用中，阿片類(lèi)藥物常具有明顯的藥物毒副作用，例如呼吸抑制，惡心和嘔吐，譫妄，體溫過(guò)低，痛覺(jué)過(guò)敏，便秘等。為了避免呼吸抑制引起的術(shù)后低氧血癥，麻醉科醫(yī)生常會(huì)延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間，從而對(duì)患者的呼吸道造成機(jī)械性損傷。由于上述藥物毒副作用的存在，尤其是在肥胖患者減重手術(shù)中，阿片類(lèi)藥物的常規(guī)圍手術(shù)期使用受到了廣泛的質(zhì)疑[24]。

臨床研究表明，α2-激動(dòng)劑具有相對(duì)較好的止痛效果，其術(shù)后的鎮(zhèn)痛作用會(huì)減輕阿片類(lèi)藥物引起的痛覺(jué)過(guò)敏，從而減少患者對(duì)阿片類(lèi)藥物的依賴(lài)。α2激動(dòng)劑能分別與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周循環(huán)系統(tǒng)中的的α2腎上腺素能受體結(jié)合，從而抑制中樞交感神經(jīng)，使患者血壓和心率下降，從而使手術(shù)者機(jī)體達(dá)到較好的狀態(tài)[25]。此外，術(shù)后的α2-激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用能明顯減少患者的呼吸抑制、譫妄、昏迷和其他阿片類(lèi)藥物所導(dǎo)致的藥物副作用[26]。

4.2 右美托咪定對(duì)呼吸的益處

此外，研究表明，病態(tài)肥胖患者的重要病理特征之一是限制性肺疾病的患病率較高[27]。右美托咪定能通過(guò)刺激血管平滑肌中的絕大部分的α2受體，從而增強(qiáng)缺氧的肺血管收縮，進(jìn)而改善肺通氣/灌注率，最終提高患者的血氧結(jié)合率。文獻(xiàn)指出，當(dāng)右美托咪定增加，會(huì)導(dǎo)致血液中的一氧化氮水平升高，從而會(huì)減少肺內(nèi)氧分流[28]。此外，右美托咪定的應(yīng)用可以下調(diào)各種炎性介質(zhì)從而達(dá)到保護(hù)性呼吸作用[29-30]。Lee SH等人研究表明麻醉用藥右美托咪定的應(yīng)用，減少了接受肺癌手術(shù)的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的死腔量，并改善了肺順應(yīng)性和氧合作用[31]。有研究表明，當(dāng)右美托咪定用于法洛四聯(lián)癥的患兒麻醉時(shí)，相對(duì)于陰性對(duì)照組，右美托咪定使用組的患兒顯著改善了肺泡血氧結(jié)合率[32]。除了在鎮(zhèn)靜和心血管應(yīng)用外，右美托咪定被發(fā)現(xiàn)對(duì)哺乳動(dòng)物尤其人體具有顯著的改善通氣作用[33]。由于右美托咪定有鎮(zhèn)痛作用及對(duì)通氣有促進(jìn)作用，其可作為患有呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的病態(tài)肥胖患者首選麻醉用藥[34]。

4.3 右美托咪定減少術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)

外科手術(shù)過(guò)程中的應(yīng)激反應(yīng)是外科損傷的主要細(xì)胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌后遺癥，常導(dǎo)致兒茶酚胺，糖皮質(zhì)激素，生長(zhǎng)激素和胰高血糖素迅速升高，這些激素會(huì)誘發(fā)一系列代謝調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生代謝分解和底物動(dòng)員。有證據(jù)表明，高風(fēng)險(xiǎn)成年患者對(duì)嚴(yán)重?fù)p傷所致的長(zhǎng)期代謝分解反應(yīng)與發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)[35]。Uyar等[36]發(fā)現(xiàn)，在麻醉誘導(dǎo)前，單次推注右美托咪定(1μg/ kg)可減輕開(kāi)顱患者的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，并且與安慰劑組相比，右美托咪定組的血漿皮質(zhì)醇和葡萄糖水平明顯降低。當(dāng)右美托咪定用作全身麻醉的輔助用藥時(shí)，α2-腎上腺素能受體的突觸激活介導(dǎo)的交感神經(jīng)活性能減弱外科手術(shù)中各種有害刺激的應(yīng)激反應(yīng)，從而維持圍手術(shù)期血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性[37]。

4.4 右美托咪定減少術(shù)后惡心嘔吐

此外，術(shù)后惡心嘔吐(PONV)被認(rèn)為是影響肥胖患者減重術(shù)后康復(fù)的最常見(jiàn)原因[38]。據(jù)報(bào)道，PONV是使用揮發(fā)性麻醉藥所導(dǎo)致，其次是麻醉時(shí)間和術(shù)后使用阿片類(lèi)藥物[39]。盡管目前尚不清楚α2-激動(dòng)劑在臨床中抗患者發(fā)生惡心作用的機(jī)制，但大量文獻(xiàn)表明它們確實(shí)具有止吐的作用，并可以降低阿片類(lèi)藥物誘導(dǎo)的PONV。此外，交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺釋放會(huì)增加PONV發(fā)生，而右美托咪定可以通過(guò)其有效調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)平衡，從而抑制交感神經(jīng)發(fā)揮止吐作用[40-41]。

4.5 右美托咪定對(duì)血糖的影響

研究表明，發(fā)生應(yīng)激時(shí)，下丘腦的刺激會(huì)導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)營(yíng)養(yǎng)激素的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平突然升高。皮質(zhì)醇從人體儲(chǔ)存中調(diào)動(dòng)蛋白質(zhì)和脂肪，它們可用于合成葡萄糖，從而導(dǎo)致高血糖，由此產(chǎn)生的高血糖癥可能會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響，與術(shù)后感染和死亡密切相關(guān)[42]。通過(guò)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生毒害影響，從而增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。有研究表明術(shù)中患者的平均血糖增加至20 mg/dL，會(huì)致使不良結(jié)局增加30%[43]。手術(shù)刺激后血糖升高，血糖升高幅度與手術(shù)對(duì)組織的損傷程度之間具有較高的相關(guān)性[44]。