右美托咪定神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

陳艷艷，莊國棟，高 明

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130033)

右美托咪定(Dex)是相對選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，消除半衰期約為2小時(shí)[1]。具備鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、維持循環(huán)穩(wěn)定、改善術(shù)后認(rèn)知功能、無明顯呼吸抑制等優(yōu)勢。在臨床上，它作為一種安全有效的麻醉輔助藥被廣泛應(yīng)用。近年來，越來越多的學(xué)者關(guān)注到Dex對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用。Sato等人發(fā)現(xiàn)Dex可明顯改善大鼠缺血損傷區(qū)域的神經(jīng)功能，缺血海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的存活率增加，Dex聯(lián)合低溫治療可增強(qiáng)上述作用[2]。另外有研究者發(fā)現(xiàn)在大鼠腦缺血-再灌注損傷模型中應(yīng)用Dex后，腦梗死面積和神經(jīng)元死亡數(shù)量減少，腦水腫程度減輕，神經(jīng)功能也發(fā)生了改善[3]。以上證據(jù)都表明Dex具有神經(jīng)保護(hù)作用，現(xiàn)對其目前已知的保護(hù)機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 抗炎作用

Dex的神經(jīng)保護(hù)作用可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)?？缒さ鞍准易逯蠺oll樣受體(TLRs)在調(diào)節(jié)炎癥級聯(lián)反應(yīng)中起到重要作用。其中TLR4在LPS信號通路識別轉(zhuǎn)導(dǎo)中占有不可或缺的位置，LPS與TLR4結(jié)合后，不但可以激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族，還可以激活核因子-κB(NF-κB)，NF-κB可以促進(jìn)炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1(IL-1)的表達(dá)，從而引起一系列的炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)Dex可以作用于TLR4/MyD88/MAPK/NF-κB通路使炎癥細(xì)胞因子TNF-α和IL-1的水平降低[4]。Wang等人的研究發(fā)現(xiàn)Dex可以降低腦缺血后腦水腫程度和減輕海馬神經(jīng)元的損傷，其機(jī)制可能是通過抑制NF-κB的信號傳導(dǎo)來減輕與腦缺血再灌注損傷相關(guān)的炎癥反應(yīng)[5]。此外，Kim等人也發(fā)現(xiàn)Dex可以通過抑制TLR4/NF-κB通路，使炎癥因子水平下降，減輕腦缺血再灌注損傷[6]。這一系列的研究表明Dex可能通過各種信號通路來抑制炎癥反應(yīng)，從而對神經(jīng)起到保護(hù)作用。

2 抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡

凋亡是由多基因嚴(yán)格控制的一種細(xì)胞死亡形式，參與凋亡過程的重要因子主要包括Caspases家族和Bcl家族，其中Bcl-2的作用是阻止細(xì)胞凋亡的發(fā)生。有研究表明應(yīng)用Dex后，脊髓對缺血的耐受性增加，其機(jī)制可能是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)與TrkB結(jié)合后激活PI3K / Akt和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)，CREB的活化又反過來使BDNF和Bcl-2的含量增加，BDNF也具有抗凋亡促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活的作用，兩者含量的增加最終使缺血后神經(jīng)元凋亡減少[7-8]。此外，Dex也可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)的表達(dá)，VEGF可調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號傳導(dǎo)，以抑制Caspase-3的活性并調(diào)節(jié)電壓門控離子通道，從而減少局部缺血引起的神經(jīng)元死亡[7,8]。Kuang等人還發(fā)現(xiàn)，氯胺酮誘導(dǎo)后的大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡增加，大腦學(xué)習(xí)與記憶功能下降，而給予Dex后可減輕這種變化[9]。因此，抑制凋亡過程的發(fā)生對神經(jīng)保護(hù)有重要的作用。

3 抗興奮性神經(jīng)毒性

缺血缺氧、創(chuàng)傷等因素可導(dǎo)致谷氨酸等興奮性氨基酸(EAA)含量增加，導(dǎo)致大量Ca2+內(nèi)流、耗竭ATP并且可激活蛋白酶破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，最終使神經(jīng)元死亡。研究者發(fā)現(xiàn)新生大鼠經(jīng)過異氟烷處理后興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(EAAT1)及N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)的亞基NR2A的水平升高，NR2B的水平降低，應(yīng)用Dex后上述指標(biāo)發(fā)生改變，谷氨酸釋放量減少，使異氟烷對新生大鼠神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的損傷減輕[10]。另外有研究表明，在腦缺血缺氧的情況下，Dex可以通過抑制細(xì)胞膜鈣離子通道活性來減少谷氨酸的釋放，另一方面，可以通過ERK途徑使星形膠質(zhì)細(xì)胞中BDNF的含量增加以減輕谷氨酸的神經(jīng)毒性[11]。Peng等人發(fā)現(xiàn)在大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞(MACO)模型中，應(yīng)用Dex后可使腦梗死面積減少并且使神經(jīng)功能改善，其機(jī)制可能是通過作用于α2受體，激活PI3K / Akt通路，使谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLT-1)的表達(dá)增加，最終使腦組織中谷氨酸的含量減少，減輕對神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性毒性[12,13]。

4 抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)遞質(zhì)是充當(dāng)“信使”的一種特定化學(xué)物質(zhì)[14]。 它從突觸前細(xì)胞膜釋放后與相突觸后細(xì)胞膜特異性受體結(jié)合后，可產(chǎn)生興奮性或抑制性突觸后電位[14-15]。因此，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與神經(jīng)興奮性的產(chǎn)生直接相關(guān)。先前的研究表明，兒茶酚胺(如去甲腎上腺素)的釋放與缺氧性腦損傷密切相關(guān)[15]。在缺血缺氧期間，兒茶酚胺使神經(jīng)元的代謝增加，并使損傷區(qū)域的血流減少導(dǎo)致氧供需失衡，增加神經(jīng)元對谷氨酸的敏感性，以上都可以導(dǎo)致中樞系統(tǒng)的進(jìn)一步損傷[16]。研究表明Dex可通過作用于α2-R使交感神經(jīng)末梢中去甲腎上腺素的釋放減少，降低交感活性，維持腦供需平衡，使腦缺血損傷減輕[17]。還發(fā)現(xiàn)它可以直接作用于單胺能神經(jīng)元中的α2受體和大腦中的樹突以抑制兒茶酚胺的分泌[18]。以上研究得出結(jié)論Dex可以通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來減輕神經(jīng)元的損害，改善缺血損傷和代謝異常。

5 Dex在膠質(zhì)細(xì)胞中的作用

膠質(zhì)細(xì)胞(神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的簡稱)是神經(jīng)系統(tǒng)中一類重要的細(xì)胞類型。它們具有支持營養(yǎng)和保護(hù)神經(jīng)元的作用，同時(shí)有形成髓鞘和修復(fù)的功能[19-20]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是膠質(zhì)細(xì)胞中最大的一種，其中一個(gè)作用是吸收血液中的營養(yǎng)并為神經(jīng)元提供營養(yǎng)支持并清除神經(jīng)元代謝物[21]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達(dá)也隨之增加，因此GFAP水平的升高可作為神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一種標(biāo)志。有研究表明腦缺血再灌注可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞過度激活， GFAP 水平增高，炎性因子TNF-α等的過度表達(dá)，Dex可以減輕這種反應(yīng)從而起到神經(jīng)保護(hù)的作用[22-23]。

小膠質(zhì)細(xì)胞作為另外一種膠質(zhì)細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，可保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷和感染。M1表型是活化小膠質(zhì)細(xì)胞的其中一種類型，可以促進(jìn)炎癥因子的釋放來加重組織損傷并阻礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)，活化小膠質(zhì)細(xì)胞的另外一種類型是M2表型，能增加抗炎因子的含量進(jìn)而減輕損傷、促進(jìn)功能恢復(fù)，研究表明Dex通過抑制ERK1/2的磷酸化增加小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化，從而發(fā)揮抗炎作用[24]?？傊?，Dex作用于膠質(zhì)細(xì)胞后可以通過不同途徑最終減少炎癥因子的釋放來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

6 抗氧化作用

腦具有耗氧量高、脂質(zhì)含量豐富、抗氧化能力弱等特點(diǎn)，因此大腦比其他器官更容易被氧自由基損傷，造成神經(jīng)元死亡[25-26]。腦組織缺血缺氧后可導(dǎo)致活性氧的增加，進(jìn)而對核酸和蛋白質(zhì)等細(xì)胞大分子造成氧化損傷，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27-28]。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠幼崽接受高濃度氧氣處理后，氧化應(yīng)激指標(biāo)谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比率(GSH/GSSG)降低，MDA及IL-1β水平升高，Dex處理后，所有參數(shù)水平都調(diào)節(jié)至常氧水平[29]。有研究者已觀察到給予Dex后，可減輕或消除由氧化反應(yīng)引起的有害反應(yīng)[30-31]。因此圍術(shù)期各種原因都會引起氧自由基過度激活，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，而Dex的使用為減輕這種損傷提供一種新的臨床思路。

7 抑制自噬

自噬(Autophagy)在真核生物中主要起到清除受損或老化蛋白質(zhì)的作用，在各種應(yīng)激下維持細(xì)胞存活，恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[32]。微管相關(guān)蛋白輕鏈 3 (LC3)和 Beclin-1作為兩個(gè)重要的自噬相關(guān)分子指標(biāo)被廣泛用于研究自噬的發(fā)生發(fā)展。zhu等人發(fā)現(xiàn)Dex處理后，Beclin-1,Caspase-3,和LC3II/I的表達(dá)水平下降，表明Dex可以通過抑制自噬相關(guān)基因來降低大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷中的自噬水平，從而起到神經(jīng)保護(hù)的作用[33]。研究發(fā)現(xiàn)七氟烷麻醉后的海馬區(qū)域內(nèi)LC3-II/LC3-I比率和Beclin-1水平升高，Dex處理后減輕這種變化，說明Dex可以通過抑制自噬起到神經(jīng)保護(hù)的作用[34]。在氧-葡萄糖剝奪(OGD)模型中，應(yīng)用Dex后降低LC3和Beclin 1水平，誘導(dǎo)Bcl-1和p62的表達(dá)，同時(shí)，促進(jìn)體內(nèi)和體外低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)的表達(dá)，說明在再灌注開始時(shí)進(jìn)行Dex處理后HIF-1α水平增加，神經(jīng)元自噬程度被抑制，最終使大鼠腦損傷程度減輕[35]。

8 小結(jié)

綜上所述，Dex產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制包括抗炎，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抗興奮性毒性，抑制兒茶酚胺的釋放，抗氧化，抑制自噬，作用于膠質(zhì)細(xì)胞。但目前，對于Dex的神經(jīng)保護(hù)作用大部分集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，為了將其更好的運(yùn)用到臨床，其具體的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制還需要后續(xù)的研究試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的探索。另外，Dex產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用的負(fù)荷劑量、維持劑量及用藥時(shí)機(jī)還不確定，因此探究其用藥時(shí)機(jī)、劑量方法是也今后努力的方向。