慶大霉素致藥源性血小板減少癥1例

馬驍龍，王曉丹，張吉艷，王鳳錦（聯(lián)勤保障部隊(duì)北戴河康復(fù)療養(yǎng)中心藥劑科，河北 秦皇島 066100）

1 臨床資料

患者，男性，78歲，體重71 kg，因“發(fā)熱伴胸痛3 d”于2020年8月24日入院。患者3 d前受涼后出現(xiàn)高熱，體溫最高38.5 ℃，伴畏寒、胸部略感疼痛，深呼吸時(shí)明顯，無咽痛、咳嗽、咳痰、流涕，無呼吸困難等不適癥狀。自行口服頭孢氨芐膠囊（0.25 g，tid），效果不佳。既往有高血壓、高脂血癥病史15年，5年前因冠心病行經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI），目前規(guī)律服用阿司匹林腸溶片（100 mg，qd）、硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）、硝苯地平控釋片（30 mg，qd）、阿托伐他汀鈣片（10 mg，qd）。有磺胺類藥物過敏史，表現(xiàn)為全身皮疹、瘙癢。

入院查體：T 38.6 ℃，P 88次·min-1，R 21次·min-1，BP 118/88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），扁桃體未見異常，雙肺呼吸音粗，左肺可聞及濕性啰音。輔助檢查：WBC 20.5×109·L-1，Hb 122 g·L-1，N% 85.1%，PLT 278×109·L-1，PCT 1.42 ng·mL-1。胸部CT示雙上肺紋理增粗，有片狀模糊影，左肺可見密度增高影，診斷為肺炎。

患者8月25日痰培養(yǎng)結(jié)果為銅綠假單胞菌，對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，予硫酸慶大霉素注射液[國藥榮生制藥有限公司，規(guī)格：2 mL : 80 mg（8萬單位），批號(hào)：1805316]80 mg，tid，ivgtt抗感染治療。8月27日復(fù)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)PLT降至19×109·L-1， 遠(yuǎn)低于正常值，患者未出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、出血及其他癥狀。臨床藥師緊急會(huì)診后，考慮可能為藥物因素導(dǎo)致的血小板減少，建議停用硫酸慶大霉素注射液、阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片。醫(yī)師采納藥師建議，并予重組人血小板生成素注射液（15 000 U，qd，ih），去白細(xì)胞單采血小板（10 U，qd，ivgtt）對癥治療。8月29日復(fù)查PLT 71×109·L-1，8月31日復(fù)查PLT 184×109·L-1，患者血小板升至正常值予停用升血小板藥物，恢復(fù)服用阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片。9月2日再次復(fù)查PLT 222×109·L-1，患者病情穩(wěn)定后出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價(jià)

根據(jù)國家ADR監(jiān)測中心制定的關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]，本例患者出現(xiàn)藥源性血小板減少癥（drug-induced thrombocytopenia，DITP）可能為慶大霉素注射液導(dǎo)致，原因如下：①有合理的時(shí)間關(guān)系：患者既往無血小板減少等血液病病史，入院當(dāng)天血小板計(jì)數(shù)正常，靜脈滴注慶大霉素注射液2 d后出現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少。②不良反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型：硫酸慶大霉素注射液說明書記載，其血液系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)主要有白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、貧血等，且有文獻(xiàn)[2]報(bào)道慶大霉素可導(dǎo)致DITP。③停藥并進(jìn)行對癥補(bǔ)充血小板治療4 d后患者PLT恢復(fù)正常，停用升血小板藥物后復(fù)查PLT正常。④患者既往無血液系統(tǒng)疾病，入院當(dāng)天血常規(guī)示PLT正常。根據(jù)患者臨床癥狀，并通過PCT由入院時(shí)的1.42 ng·mL-1降至2 d后的0.67 ng·mL-1判斷，可排除嚴(yán)重感染導(dǎo)致的PLT減少[3]。⑤患者同時(shí)使用的抗血小板藥物阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片雖可能導(dǎo)致免疫性的PLT減少[4]，但患者長期服用上述藥物，歷次復(fù)查及入院當(dāng)天均未見PLT異常，且患者PLT恢復(fù)正常后繼續(xù)使用阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片，PLT未再減少，因此排除并用藥物導(dǎo)致的DITP。同時(shí)，利用Naranjo藥品不良反應(yīng)評分量表[5-6]，本次不良反應(yīng)評分為6分。綜上，慶大霉素導(dǎo)致DITP的關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果為“很可能”。

2.2 慶大霉素導(dǎo)致DITP機(jī)制分析

DITP是指由于藥物因素導(dǎo)致的血液中血小板計(jì)數(shù)減少，診斷標(biāo)準(zhǔn)為正?；颊哂盟幒蟪霈F(xiàn)PLT＜100×109·L-1。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，常為多種機(jī)制共同或先后作用的結(jié)果[7]。主要機(jī)制有以下幾種[8]：①血小板破壞增加：其中較為常見的機(jī)制是免疫介導(dǎo)的血小板破壞增加，其特點(diǎn)是血小板膜表面的糖蛋白（glycoprotein，GP）與藥物依賴性抗體IgG結(jié)合，誘導(dǎo)了抗原抗體反應(yīng)，導(dǎo)致血小板急性減少。此外，部分藥物如肝素、魚精蛋白等可通過刺激血小板聚集導(dǎo)致血小板減少。②血小板生成減少：如抗腫瘤藥物和免疫抑制劑等具有骨髓抑制作用，使全血細(xì)胞和血小板生成受到抑制，從而引起中心性血小板減少癥。③血小板消耗增加：這種原因較為罕見，一般是由于藥物導(dǎo)致血管內(nèi)皮破壞或血栓性微血管病變等引起血小板的大量過度消耗，導(dǎo)致血小板減少?？咕幬飳?dǎo)致的DITP多見于β-內(nèi)酰胺[9-10]、氟喹諾酮[11-12]、唑烷酮[13]等藥物。氨基糖苷類藥物導(dǎo)致DITP的報(bào)道不多，研究發(fā)現(xiàn)，慶大霉素和阿米卡星可通過抑制內(nèi)源性凝血因子從而抑制血液凝固[14]，慶大霉素對血小板聚集的抑制作用是通過誘導(dǎo)活化血小板膜表面的GP完成的。因此筆者判斷慶大霉素導(dǎo)致的血小板減少可能是由于免疫介導(dǎo)的血小板破壞增加。

2.3 其他影響因素分析

患者因素：患者為老年男性，器官功能減退，藥物代謝、排泄能力下降，機(jī)體代償功能衰退，有其他藥物過敏史，ADR發(fā)生的概率增加。

用藥頻次：藥品說明書要求本品為肌內(nèi)注射或稀釋后靜脈滴注，一次80 mg（8萬單位），或按體重一次1 ～ 1.7 mg·kg-1，每8小時(shí)1次。本例患者用法用量為80 mg，tid，ivgtt，在使用頻次上未嚴(yán)格按照每8小時(shí)1次的要求，增加了藥物蓄積的風(fēng)險(xiǎn)。

并用藥物：患者5年前行PCI，術(shù)后長期服用的阿司匹林和氯吡格雷均有抑制血小板聚集的作用，增加了DITP的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 用藥建議

慶大霉素屬于氨基糖苷類抗菌藥物，能夠通過阻礙細(xì)菌蛋白合成而起到殺菌作用，主要用于革蘭陰性菌引起的感染。在臨床上慶大霉素導(dǎo)致的ADR主要為腎毒性、耳毒性、神經(jīng)肌肉阻滯等，其導(dǎo)致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較低[15]。由于多數(shù)DITP單純表現(xiàn)為血小板減少，無其他臨床癥狀[16]，但若發(fā)現(xiàn)或處理不及時(shí)，情況進(jìn)一步惡化，將會(huì)導(dǎo)致患者嚴(yán)重出血，甚至危及生命。因此在臨床使用可能導(dǎo)致血小板減少的藥物時(shí)，應(yīng)注意合理用藥，謹(jǐn)慎聯(lián)用能導(dǎo)致DITP的藥物。在用藥前詳細(xì)詢問患者的用藥史和過敏史，過敏體質(zhì)患者在使用相關(guān)藥物時(shí)應(yīng)多加關(guān)注。用藥過程中注意定期監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)并觀察臨床癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少的指征應(yīng)立即停用所有可疑藥物。大部分DITP是可逆的，停藥及對癥治療后可以痊愈。有嚴(yán)重出血癥狀者可在短期內(nèi)給予糖皮質(zhì)激素類藥物，如潑尼松60 mg·d-1，療程一周左右，血小板恢復(fù)正常水平后停藥。危重患者可靜脈輸注免疫球蛋白以及血小板[17]。

綜上，DITP是較為少見的藥品不良反應(yīng)，在使用可能會(huì)導(dǎo)致DITP的藥物時(shí)，醫(yī)師和藥師應(yīng)仔細(xì)評估患者用藥風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，確保患者用藥安全。