胺碘酮致藥源性血小板減少1例及文獻(xiàn)回顧

盧江燕，任文靜，安勝男，付桂英（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心派駐第五醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京 100071）

1 臨床資料

患者，女性，71歲，身高148 cm，體重74 kg。于2019年10月3日因左側(cè)口角流涎18 h，言語(yǔ)不利8 h入院。既往史：高血壓病20年，規(guī)律口服奧美沙坦、氨氯地平，血壓控制平穩(wěn)。冠心病3年，偶有胸悶、后背不適。3年前患腦梗死未遺留明顯后遺癥。否認(rèn)食物及藥物過敏史。入院查體：T 36.7 ℃，P 78次·min-1，R 20 次·min-1，BP 178/86 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），心、肺、腹部檢查無明顯異常，意識(shí)清楚，左側(cè)偏身痛溫覺減退，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)欠穩(wěn)，神經(jīng)功能缺損評(píng)分（national institute of health stroke scale，NIHSS）為6分。血常規(guī)示：WBC 5.73×109·L-1，Hb 108 g·L-1，PLT 133×109·L-1。入院診斷：急性腦梗死，高血壓病3級(jí)（極高危），冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。

10月3日給予阿司匹林腸溶片（100 mg，qd）、硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板聚集；匹伐他汀鈣片（2 mg，qn）調(diào)血脂穩(wěn)定斑塊；注射用血塞通（凍干）（400 mg，qd，ivgtt）、丁苯酞氯化鈉注射液（25 mg，bid，ivgtt）、注射用前列地爾干乳劑（10 μg，qd，壺入）改善微循環(huán)等治療，經(jīng)治療后患者病情好轉(zhuǎn)。10月8日血常規(guī)示：WBC 6.08×109·L-1，Hb 103 g·L-1，PLT 143×109·L-1。當(dāng)晚20：00患者出現(xiàn)心悸、心慌，伴胸前區(qū)不適，心電圖提示快速型房顫，給予鹽酸胺碘酮注射液（山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：2 mL : 150 mg，生產(chǎn)批號(hào)：19042771）起始15 min內(nèi)泵入150 mg，后6 h泵入360 mg，后以0.5 mg·min-1速度持續(xù)泵入。10月9日早06：00發(fā)現(xiàn)患者右上肢輸液部位局部腫脹，考慮漏液/靜脈炎，立即予以停藥（共泵入胺碘酮約650 mg），改為口服鹽酸胺碘酮片（賽諾菲制藥有限公司，規(guī)格：0.2 g，生產(chǎn)批號(hào)：9HG0091）0.2 g，q 12 h。10月10日檢查示PLT 113×109·L-1，見右上肢腫脹較前加重，肘下明顯，前臂內(nèi)側(cè)輸液處最明顯。10月11日PLT為92×109·L-1較前下降，右上肢內(nèi)側(cè)周圍腫脹較前好轉(zhuǎn)，右肘關(guān)節(jié)前內(nèi)側(cè)可見約2 cm×2.5 cm瘀斑；當(dāng)日給予停用硫酸氫氯吡格雷、阿司匹林、匹伐他汀鈣、丁苯酞氯化鈉注射液。10月12日PLT為49×109·L-1，因右上肢腫脹、瘀斑請(qǐng)皮膚科會(huì)診，考慮為輸液刺激反應(yīng)，建議使用硫酸鎂濕敷。醫(yī)生采納會(huì)診意見并停用血塞通、前列地爾。停用相關(guān)可疑藥物后血小板仍持續(xù)性下降，10月14日降至最低為31×109·L-1，臨床藥師會(huì)診考慮可能為胺碘酮導(dǎo)致的藥源性血小板減少，患者已轉(zhuǎn)為竇性心律，當(dāng)日停用胺碘酮。10月15日補(bǔ)充1單位血小板治療，復(fù)查PLT為59×109·L-1，后逐漸回升，10月29日PLT為149×109·L-1，患者右上肢腫脹、瘀斑情況亦逐漸消退。

2 討論

胺碘酮作為第Ⅲ類抗心律失常藥物，對(duì)室上性和室性心動(dòng)過速療效顯著。但該藥不良反應(yīng)較多，包括心動(dòng)過緩、肺纖維化、甲狀腺功能障礙、肝毒性、光敏反應(yīng)等[1]，其引起血小板減少的報(bào)道在臨床上較為罕見，若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)處理則致死率高。本研究報(bào)道1例胺碘酮致藥源性血小板減少的案例，旨為臨床安全合理用藥提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本例患者使用胺碘酮后出現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)此不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：①患者使用胺碘酮第3天開始出現(xiàn)血小板下降，第7天降至最低值，用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系。②胺碘酮致血小板減少是說明書已知的罕見不良反應(yīng)類型。③停藥后患者血小板逐漸上升至正常。④病情原因未再使用該藥品。⑤停用可疑藥物硫酸氫氯吡格雷、阿司匹林、匹伐他汀鈣、丁苯酞氯化鈉注射液等，血小板仍然呈持續(xù)性下降趨勢(shì)，不能用疾病進(jìn)展及合用藥物解釋。綜上所述，可判斷本例不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”，嚴(yán)重程度為一般，停藥并對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。

2.2 胺碘酮致藥源性血小板減少的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)回顧和可能發(fā)生機(jī)制

藥源性血小板減少癥是因某些藥物使周圍血液中血小板計(jì)數(shù)減少引起以出血為主要表現(xiàn)的疾病[2]。早在20世紀(jì)90年代，George等[3]開始研究藥源性血小板減少癥的病例，并在此后創(chuàng)建藥源性血小板減少癥數(shù)據(jù)庫(kù)（Platelets on the Web），胺碘酮亦被收集在該數(shù)據(jù)庫(kù)中。

以“胺碘酮”、“血小板減少”、“紫癜”、“不良反應(yīng)”、“amiodarone”、“thrombocytopenia”、“adverse reaction”等為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)、萬方、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2020年12月。共檢索文獻(xiàn)23篇，其中中文文獻(xiàn)13篇，英文文獻(xiàn)10篇。剔除重復(fù)報(bào)道病例、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述18篇，最終納入5篇文獻(xiàn)，共報(bào)道8例胺碘酮致藥源性血小板減少的案例。最早是1987年Weinberger等[4]報(bào)道2例患者使用胺碘酮（先600 mg，qd，po， 7 d后調(diào)整為400 mg，qd，po）分別在用藥后第14天和第12天出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少，其中1例患者出現(xiàn)彌漫性瘀點(diǎn)、瘀斑，2例均采取停藥并給予潑尼松治療后好轉(zhuǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道的8例[4-8]患者年齡在45 ～77歲，血小板減少發(fā)生時(shí)間在給藥后3 ～ 90 d，其中1 ～ 2周占6例，8例患者中發(fā)生Ⅳ度血小板減少6例，Ⅱ度血小板減少2例。除血小板下降之外，4例患者還出現(xiàn)了瘀斑、瘀點(diǎn)、出血等臨床表現(xiàn)。8例均采取停藥措施，其中3例給予潑尼松對(duì)癥治療，1例給予潑尼松龍和免疫球蛋白對(duì)癥治療，1例給予免疫球蛋白對(duì)癥并給予普羅帕酮替代治療，剩余3例未見其他處理措施，采取措施后在1 ～ 3周血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常范圍。

目前，關(guān)于胺碘酮致血小板減少的案例報(bào)道較少，對(duì)其發(fā)生機(jī)制的研究并未完全闡明。Sahud等[8]認(rèn)為胺碘酮致血小板減少是由藥物依賴性抗體所致?？扇苄运幬锟赡軙?huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體（藥物依賴性抗體），該抗體可能會(huì)識(shí)別血小板表面糖蛋白GPⅡb-Ⅲa或GPⅠb-Ⅸ復(fù)合物，并與血小板表面的糖蛋白緊密結(jié)合，產(chǎn)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致血小板減少[9]。胺碘酮的水溶性較差，脂溶性較強(qiáng)，很難在血管內(nèi)達(dá)到足夠高的濃度，從而導(dǎo)致常規(guī)技術(shù)無法檢測(cè)。為了解決這一問題，Sahud等先將胺碘酮溶解在甲醇中，然后用水性緩沖液稀釋，以制備乳濁液的胺碘酮懸浮顆粒。經(jīng)過進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，他們推測(cè)這種懸浮顆粒藥物可能會(huì)結(jié)合到血小板膜表面或糖蛋白的隱性親脂結(jié)構(gòu)域，修飾糖蛋白，從而使某些個(gè)體產(chǎn)生免疫原性抗體，破壞患者的血小板。停用胺碘酮后血小板水平緩慢恢復(fù)，一般需要1 ～ 3周，可能與這種脂溶性藥物從人體組織中的緩慢清除有關(guān)。

2.3 用藥建議

當(dāng)出現(xiàn)胺碘酮導(dǎo)致的血小板減少時(shí)，建議及時(shí)停藥并評(píng)估可以安全替代的藥物。癥狀較輕者停藥1周后可自行恢復(fù)，通常不需要治療；較重者可輸注血小板；有嚴(yán)重出血癥狀者停藥后短期內(nèi)給予潑尼松可促進(jìn)血小板數(shù)回升，潑尼松每天60 mg，分次口服，療程7 ～ 10 d，至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后停藥[10]。若血小板減少和出血癥狀持續(xù)數(shù)周，這類患者可靜脈給予免疫球蛋白或血漿置換治療[11]。

綜上，本研究檢索到胺碘酮引起血小板減少的案例共8例，較為少見。由上述案例可知該不良反應(yīng)一旦出現(xiàn)多表現(xiàn)為Ⅳ度血小板減少，發(fā)生時(shí)間較快，個(gè)別患者伴有瘀點(diǎn)、瘀斑、出血等，若未及時(shí)采取有效措施可能會(huì)使患者發(fā)生嚴(yán)重出血威脅生命，需引起臨床高度重視；建議臨床醫(yī)師對(duì)使用胺碘酮的患者在治療前監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)是否在正常范圍內(nèi)，用藥期間注意觀察患者有無黏膜出血、皮膚瘀斑等臨床表現(xiàn)并監(jiān)測(cè)血常規(guī)。當(dāng)出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)時(shí)需及時(shí)判斷不良反應(yīng)的嚴(yán)重性，必要時(shí)改變治療策略，臨床藥師可協(xié)助醫(yī)師對(duì)上述不良反應(yīng)進(jìn)行鑒別，優(yōu)化不良反應(yīng)的處理方案，保障患者用藥安全。